RNA與機體健康研究最新進展一覽

　　【1】Cell：我國科學家揭示環狀RNA在先天免疫中起著重要作用

　　doi：10.1016/j.cell.2019.03.046

　　在真核生物中，共價閉合的環狀RNA（circular RNA， circRNA）是由前體mRNA反向剪接數千個基因的外顯子產生的。它們通常低水平表達，并經常表現出細胞類型特異性和組織特異性模式。鑒于circRNA的環狀構象與線性mRNA對應物的序列重疊，對它們（特別是它們的功能）的研究充滿挑戰性。

　　在一項新的研究中，來自中國科學院和上海交通大學的研究人員發現大多數被研究的circRNA傾向于在分子內形成長16～26bp的不完美的RNA雙鏈體（dsRNA）。此外，circRNA優先結合dsRNA激活的蛋白激酶（PKR），并且起著PKR抑制劑的作用。相關研究結果發表在2019年5月2日的Cell期刊上。這項研究還發現circRNA表達失調和PKR激活與一種稱為系統性紅斑狼瘡（systemic lupus erythematosus， SLE）的自身免疫疾病有關。

　　【2】Cell：環狀RNA有望作為癌癥生物標志物

　　doi：10.1016/j.cell.2018.12.021

　　隨著新技術允許科學家們深入研究基因組和外顯子組，一類新的稱為環狀RNA（circular RNA， circRNA）的RNA可能發揮著一種有趣的作用。在一項發表在Cell雜志上的研究中，來自美國密歇根大學的研究人員對多種癌癥中的circRNA進行了編目，并進行了初步研究，表明這些穩定的結構可能作為血液或尿液中的癌癥生物標志物。

　　circRNA是一種非編碼RNA，它們形成閉合的環狀結構而不是線性結構。新的RNA測序方法曝光了這些circRNA，但是人們對它們起作用的原因或方式知之甚少。不過它們的穩定結構使得它們成為癌癥生物標志物的理想候選對象。

　　【3】Nat Biotechnol：重大進展！小干擾RNA有望治療先兆子癇

　　doi：10.1038/nbt.4297

　　先兆子癇（preeclampsia）是一種與妊娠有關的高血壓疾病；它是無法治愈的，而且也沒有足夠的治療選擇。患有先兆子癇的女性在懷孕20周左右開始出現高血壓和蛋白尿（尿液中存在過量的蛋白）。在嚴重的情況下，紅細胞能夠發生破解，血小板計數下降，肝臟和腎臟功能受損，液體能夠填充肺部，這會導致呼吸短促并增加母親和嬰兒的風險。在所有懷孕中，先兆子癇發病率為2%～8％，它每年導致10萬例早產和1萬多例嬰兒死亡。這種疾病的唯一治療方法是嬰兒分娩和胎盤排出。

　　先兆子癇的癥狀起因于胎盤中發現的一種與血液中異常高水平的蛋白sFLT1相關的缺陷，其中這種蛋白作為一種抑制新血管生長的啟動/關閉開關發揮作用。降低循環sFLT1水平被認為是這種疾病的一種有希望的治療靶標。

　　【4】Nat Med：重磅！首次發現孤兒非編碼RNA竟促進癌癥轉移，讓癌癥更為致命性

　　doi：10.1038/s41591-018-0230-4

　　科學家們早就知道癌癥能夠劫持細胞現有的調節通路并將健康細胞轉化為致命性的惡性腫瘤。然而，在一項新的研究中，來自美國加州大學舊金山分校的研究人員證實癌癥并不僅僅是一個控制細胞管理操作的叛變者，它也是一個聰明的工程師，能夠利用細胞中現有的原材料構建全新的促進疾病產生的調節網絡。相關研究結果發表在2018年11月的Nature Medicine期刊上。

　　在研究小RNA（sRNA）---一類調節基因活性但不能編碼功能性蛋白的RNA---時，這些研究人員鑒定出在癌細胞中觀察到但在健康組織中基本上不存在的候選sRNA分子。更重要的是，這些sRNA分子是這個領域的科學家們之前從未觀察到的或描述過的。他們將這些sRNA分子稱為孤兒非編碼RNA（orphan non-coding RNA， oncRNA）。為了確保oncRNA真正是癌癥特有的而不是實驗性人工產物，這些研究人員對三種類型的乳腺癌進行了系統性搜索。他們確定了201個在癌癥中存在但在正常的乳腺細胞中不存在的oncRNA。

　　【5】Nature Cell：中美科學家重磅級發現！RNA甲基化修飾或能促進機體學習和記憶過程

　　doi：10.1038/s41586-018-0666-1

　　RNA攜帶著DNA編碼的指令片段，其能攜帶蛋白質的產生從而完成細胞內的工作，但這一過程并不總是簡單明了，DNA或RNA的化學修飾會在不改變實際遺傳序列的情況下改變基因的表達狀況，這種表觀遺傳學修飾會影響機體許多生物學過程，比如免疫系統反應、神經細胞發育、多種人類癌癥甚至肥胖等。

　　其中很多改變實際上是通過甲基化作用來發生的，甲基化作用即將甲基化基團添加到DNA或RNA分子上，添加甲基基團的蛋白質被稱為“書寫者”，而移除甲基化基團的蛋白質被稱為“橡皮擦”，要使得甲基化能夠產生一定的生物學效應，就必須有“解讀器”蛋白質來識別這種變化并與之相結合。哺乳動物機體中信使RNA最常見的修飾就是N6-甲基腺苷（m6A）修飾，m6A廣泛存在于神經系統中，其能幫助協調多種神經生物學功能，并能通過YTH蛋白家族中的閱讀蛋白來發揮作用。

　　【6】Nat Struct Mol Biol：RNA蛋白網絡或能解釋為何黑色素瘤進展如此迅速

　　doi：10.1038/s41594-018-0143-4

　　遠端轉移性疾病患者的5年生存率僅為30%左右，皮膚黑色素瘤（cutaneous melanoma）就是導致皮膚癌相關死亡的主要原因，黑色素瘤患者生存率較低的主要原因是選擇缺少BRAF突變的患者數量非常有限，以及患者對現有療法的固有和獲得性耐藥性，因此研究人員就非常有必要開發出一種新型療法來消除耐藥性的癌細胞或對患者進行靶向治療（與驅動癌癥的突變無關）。

　　近日，一項刊登在國際雜志Nature Structural & Molecular Biology上的研究報告中，來自比利時和日本的科學家們通過研究揭示了一種抵御黑色素瘤的新方法，研究者指出，一種名為SAMMSON的黑色素瘤特異性長鏈非編碼RNA能與CARF蛋白相互作用來協調黑色素瘤細胞的細胞質和線粒體中蛋白質的合成，這種機制就能維持細胞生長期間的蛋白質穩態，從而避免誘導細胞死亡。

　　【7】PNAS：長鏈非編碼RNA或在大腦發育和信號傳遞過程中扮演關鍵角色

　　doi：10.1073/pnas.1722587115

　　日前，一項刊登在國際雜志Proceedings of the National Academy of Sciences上的研究報告中，來自斯克利普斯研究所的研究人員通過對發育中大腦細胞的細胞核進行深入研究發現，長鏈非編碼RNAs或許在突觸的健康功能及維護上扮演著重要的角色，突觸是大腦神經細胞間的連接點。

　　研究者Sathyanarayanan Puthanveettil博士表示，長鏈非編碼RNAs通常被認為是“基因組中的暗物質”，因此系統性地闡明其功能或能幫助研究人員揭示大腦發育的分子機制，同時還能幫助闡明長期記憶儲存的機制，以及老化和癡呆癥發生過程中記憶的退化原因。RNA是細胞的重要調節子，其是一種短鏈的核苷酸，能夠轉錄并且調節DNA的表達，并且翻譯成為蛋白質。

　　【8】Mol Cell：重磅！科學家闡明衛星RNA誘發癌癥的分子機制！

　　doi：10.1016/j.molcel.2018.04.023

　　一些人家里可能有衛星電視，但我們每個人體內細胞中都存在衛星DNA，在特定類型的癌癥中，這些衛星DNA的拷貝（衛星RNAs）的水平會更高，比如乳腺癌和卵巢癌，那么這些衛星RNAs是否會誘發癌癥？目前研究人員并不清楚。近日，一項刊登在國際雜志Molecular Cell上的研究報告中，來自索爾克研究所的研究人員通過對衛星RNAs進行研究發現，一種名為hSATa的特殊類型衛星RNA或許能夠通過直接干預細胞中的DNA復制并且損傷DNA修復機制來誘發乳腺癌；相關研究結果表明，靶向作用衛星RNAs或能幫助研究人員開發新型療法來治療諸如乳腺癌和前列腺癌等多種癌癥的新型療法。

　　研究者Tony Hunter表示，這項工作最有意思的一點就是其能夠闡明RNA自身在癌癥發生過程中也扮演著關鍵角色，也就意味著，并不是所有癌癥都是因為異常蛋白質而引起的，同時這也給予了研究人員對抗癌癥的新機會和思路。衛星RNAs是一種短鏈重復序列，其是來自于染色體中部或末端的DNA的拷貝，這些遺傳分子并不會編碼蛋白質，而且在成年人機體細胞中非常罕見，然而在惡性腫瘤中卻比較常見，衛星RNAs在細胞中占到了所有RNA總量的50%，因此研究人員就想通過研究來闡明衛星RNAs與癌癥發生的關系。

　　【9】Cell Death Differ：p53突變增強乳腺癌進展 環狀RNA成克星

　　doi：10.1038/s41418-018-0115-6

　　許多類型的癌癥中都存在TP53基因的突變，產生TP53突變的蛋白。突變的p53蛋白失去野生型p53的活性，獲得了新功能促進惡性腫瘤進展。在缺少野生型p53活性的細胞中，不同的p53突變會獲得新功能為細胞帶來不同的特性。直接靶向突變p53所產生的不良結果實現對癌細胞生存的抑制是非常困難的。

　　最近來自加拿大的研究人員利用突變p53無法結合H2AX這一事實找到了一個變通方法，基于此開發了一個新方法抑制突變p53獲得的新功能。研究表明環狀RNA circ-Ccnb1能夠抑制三個p53突變的功能。

　　【10】EMBO J：誰說非編碼RNA沒用？這個非編碼RNA就控制這大腦早期發育！

　　doi：10.15252/embj.201798219

　　一項新研究發現了一個不同尋常的基因對于小鼠大腦發育至關重要。自從2001年首次進行人類基因組測序以來，科學家們一直都對我們的大片DNA感到困惑，盡管它缺乏功能，但是還是被細胞轉錄成了RNA，但是為什么在不用于生產蛋白質的時候細胞也會產生RNA呢？也許這些所謂的非編碼RNAs有關鍵作用，但是現在還不清楚。

　　來自巴斯大學、牛津大學和愛丁堡大學的研究人員現在就發現了其中一個非編碼RNA（Paupar）可以在生命早期影響健康大腦的發育。他們發現Paupar可以精心安排控制神經發育的蛋白質。他們研究了KAP1，可以編碼一個在神經發育過程中預計中基本過程相關的必需蛋白質。KAP1蛋白質是其他幾個基因的調節因子，可以使大腦健康發育并分化出幾種不同的腦細胞。