LudwigCancerResearch：T細胞入侵腫瘤的關鍵步驟

　　T細胞是免疫細胞家族中的“殺手”，主要功能是揪出并殺死入侵的病原體，比如病毒和細菌等，但它不擅長發現和殺死癌細胞。近日，美國路德維希癌癥研究所(Ludwig Cancer Research)的研究人員表示，他們已經破譯了癌癥和免疫細胞之間復雜的分子對話，這對于協調T細胞成功入侵腫瘤并殺死癌細胞至關重要。

　　近日發表在Cancer Cell上的這項最新研究確定了與癌癥免疫治療密切相關的生物標志物，并可能實現更精確的腫瘤臨床分類。它還可以為設計新型細胞療法和其他癌癥免疫療法提供參考。

　　DOI:https://doi.org/10.1016/j.ccell.2019.05.004

　　趨化因子是一種信號蛋白，介導各種免疫細胞進入腫瘤微環境，幫助T細胞進入腫瘤，并能影響腫瘤免疫和治療結果。但是哪些趨化因子參與其中，以及它們之間如何相互作用以達到這一目的，目前還不是很清楚。

　　路德維希癌癥研究所洛桑分部的負責人George Coukos醫學博士和他的研究團隊早在2003的一項研究中就發現，腫瘤被殺傷細胞(或CD8+) T細胞浸潤的卵巢癌患者的存活率有所提高，而殺傷細胞(或CD8+) T細胞能破壞感染細胞和癌細胞。其它研究發現，大多數實體腫瘤中也存在這種相關性。

　　在此基礎上， Coukos和他的團隊在最新的研究中發現了兩種趨化因子——CCL5和CXCL9，它們與實體腫瘤的CD8+ T細胞浸潤正相關。研究結果表明，CCL5由癌細胞表達，而CXCL9是由其他(所謂的髓樣)免疫細胞(巨噬細胞和樹突狀細胞)產生的，這些細胞也存在于腫瘤中。當癌細胞減少CCL5的產生時，CXCL9的表達也會減少。這導致了腫瘤中CD8+ T細胞的逐漸耗竭。

　　“我們證明了兩個關鍵的趨化因子CCL5和CXCL9，在所有實體腫瘤的T細胞浸潤中普遍存在，” Coukos說，“它們同時存在于腫瘤中，是T細胞移植和T細胞炎癥性腫瘤(也稱為‘熱腫瘤’)形成的關鍵條件。”

　　研究人員還發現，癌細胞中CCL5表達的缺失與DNA的化學修飾有關，這種修飾抑制了靶向基因的表達（這是一種被稱為表觀遺傳沉默的機制）。研究人員認為，CCL5的表觀遺傳沉默是腫瘤躲避免疫系統攻擊的一種適應性機制。

　　“這些發現促進了我們對T細胞炎癥性腫瘤中如何協調T細胞攻擊腫瘤的理解，”該論文第一作者、路德維希洛桑大學博士后研究人員Denarda Dangaj博士說。

　　癌細胞能夠抑制CCL5的表達，因為它吸引CD8+ T細胞。研究人員表明，當CCL5吸引T細胞到腫瘤然后激活癌抗原，接著釋放自己的信號蛋白——干擾素γ(IFN-γ)。于是聚集在腫瘤上的巨噬細胞和樹突狀細胞分泌CXCL9，CXCL9通過循環T細胞顯著促進腫瘤的浸潤。

　　“CCL5是決定腫瘤是否會被T細胞浸潤的關鍵趨化因子，”Coukos說，“然而，僅表達CCL5是不夠的，CXCL9是T細胞募集的主要放大器。”

　　這些發現提示，CCL5和CXCL9可能是免疫治療的有用的生物標志物。最值得注意的是，它們可以幫助識別腫瘤被活化T細胞浸潤的患者，因此更容易對抗PD1抗體等免疫療法敏感。新發現的免疫逃避機制也可能被用于治療。Coukos說:“知道CCL5沉默可以通過藥物地西他濱逆轉，這將為表觀遺傳療法與PD1阻斷相結合提供了強有力的理論依據。”