內質網膜修飾的雜化納米復合物調控siRNA胞內命運

　　權威國際期刊Nature Communications（IF="11.965）在線發表了北京大學中國天然藥物及仿生藥物國家重點實驗室王堅成教授團隊的最新研究成果“Regulating Intracellular Fate of siRNA by Endoplasmic Reticulum Membrane-Decorated Hybrid Nanoplexes”（內質網膜修飾的雜化納米復合物調控siRNA胞內命運）。博士研究生邱崇為第一作者，王堅成教授為責任作者。該研究工作得到了國家自然科學基金面上基金（81473158、81773650）和重點項目（81690264），以及新藥創制重大專項課題（2018ZX09721003-004）的支持。

　　核酸藥物（siRNA）常用陽離子載體實現細胞轉染，然而該類載藥系統經細胞內吞后往往容易遭受溶酶體途徑的降解破壞，導致僅有很少量的核酸藥物能夠從溶酶體內實現逃逸，嚴重制約了核酸藥物（siRNA）基因沉默效應，如何突破溶酶體降解是提升核酸藥物細胞轉染效率亟需解決的關鍵科學問題。

仿生型siRNA遞送載體有效促進載siRNA納米載體的細胞攝取，入胞后的載藥顆粒躲避了“內吞體-溶酶體”途徑降解破壞，并在細胞質中顯著提高了siRNA有效釋放量

　　王堅成團隊在自主設計的功能化陽離子載體改善核酸藥物（siRNA）溶酶體逃逸能力的研究成果（ACS Applied Materials & Interfaces, 2018, 10(26): 21847-21860；Nanoscale, 2016, 8(26): 13033~13044；, Journal of Controlled Release, 2016, 235: 99~111；Biomaterials, 2014, 35(6): 2066~2078；Biomaterials, 2014, 35(18): 5028~5038）基礎上，又提出了采用內質網膜修飾的仿生載體策略進一步調控胞內siRNA命運，并在細胞水平上系統地闡明該仿生載體在胞內轉運途徑和作用機制。該論文研究依據細胞內囊泡轉運從高爾基體回溯內質網的工作原理，首次采用從腫瘤細胞中提取的內質網膜來修飾陽離子脂質納米載體，制備得到仿生型siRNA遞送載體。該仿生載體憑借內質網膜上SNAREs及駐留蛋白等多種蛋白信號的介導，有效促進載siRNA納米載體的細胞攝取，入胞后的載藥顆粒經過非降解性“內吞體-高爾基體-內質網”途徑轉運，有效躲避了“內吞體-溶酶體”途徑降解破壞，并在細胞質中顯著提高了siRNA有效釋放量，明顯改善了siRNA基因沉默效應和抗腫瘤效應。該研究結果將為設計新型仿生載藥系統提高腫瘤治療效率提供重要參考指導。