靜脈血栓的危險因素分析及實驗室診斷方法

  隨著我國人口老齡化的進展，血栓性疾病的發生率逐步增加，是我國最主要的疾病死亡原因。血栓性疾病按部位和機制分為動脈血栓和靜脈血栓。動脈血栓常見的是心肌梗死、腦梗死等由動脈粥樣硬化引起的疾病。靜脈血栓主要是深靜脈血栓（Deep venous thrombosis DVT）和肺栓塞（pulmonary embolism PE），兩者合稱為靜脈血栓栓塞（Venous thrombosis embolism VTE），另有特殊部位的靜脈血栓較為少見。隨著對靜脈血栓的了解，發現靜脈血栓是臨床常見疾病，大多數患者并沒有被診斷。

一、什么是靜脈血栓

    靜脈血栓為產生于靜脈系統的血栓，以深靜脈血栓多見，由于深部靜脈血管腔徑大，脫落后血栓沿下腔靜脈回流入右心房、右心室打入肺動脈，形成肺動脈栓塞。以膝關節為界，分為近端DVT和遠端DVT。近端DVT常累及腘靜脈以上，如：腘靜脈、股淺靜脈、股深靜脈、髂股靜脈等；遠端DVT常累及脛骨前靜脈、脛骨后靜脈、腓靜脈。其他包括一些淺部靜脈血栓。其臨床癥狀包括腿疼、患肢無力，腫脹等，但要注意到DVT可以完全沒有癥狀，其中無癥狀患者和有癥狀患者比率為10:1。所以大量的DVT患者是沒有得到診斷的，但是這些患者體內形成的栓子可以脫落，形成肺栓塞導致患者突發死亡。因此，早期診斷DVT，預防肺栓塞具有重要意義。

    靜脈血栓栓塞的結局可能是導致肺栓塞而死亡、或是慢性肺動脈高壓、以及栓塞后綜合征。

二、流行病學資料

    綜合醫院門診VTE的發病率為1~4/1000，住院患者比率高于門診。尸體解剖中發現，PE的發生率高達15.9%，而大多數患者生前并沒有被診斷。腫瘤患者總體VTE的發生率為13/1000，為正常人7倍的VTE風險，尤其是惡性腫瘤及化療的患者為68/1000，胰腺癌、腦部腫瘤、肺癌為前三位。腦部腫瘤VTE發生率為200/1000。

    妊娠可以增加4 倍VTE 的風險， 妊娠婦女VTE 的發病率為4.9~17.2/1000。腦卒中患者由于臥床等因素，也具有很高的VTE發病率，約為21.7%，且頭七天發生血栓的患者占30%，25~30天的患者占45%。

    骨科手術具有極高的VTE風險，骨科所有手術DVT比率為43.2%,近端DVT為10.8%。其中最主要的是全髖關節置換（Total Hip Replacement, THR），全膝關節置換（Total Knee Replacement,TKR），髖部骨折手術（Hip fracture surgery, HFS）。


     骨科手術后的VTE風險可持續到術后3個月左右，尤其是頭一個月內血栓風險很高。抗凝治療可以顯著減少血栓風險。


    95%以上的PE來源于DVT。韓國的一項調查表明，DVT：DVT+PE：PE患者的比率為3:2:1。近年來，DVT和PE的診斷率不斷提高，主要是由于臨床認知度和重視度的提高，以及診斷技術的提高導致。

三、危險因素

    靜脈血栓栓塞可以發生于臨床所有科室，引發靜脈血栓的危險因素大約有60多種。最常見的VTE的原因包括骨科手術、心臟外科手術等各類手術或創傷。活動性惡性腫瘤及化療是常見的VTE的誘因，同時伴有VTE的腫瘤患者預后較差。使用化療藥物及激素可以加速VTE的形成，尤其是一些特殊藥物，如多發性骨髓瘤患者使用沙利度胺及地塞米松。另外，中心靜脈置管處血栓形成也很常見。

    妊娠是重要的VTE形成的因素，孕產婦血凝學發生變化，血液處于高凝固狀態，以應對生產過程出現的出血，如孕產婦D二聚體及凝血因子水平升高。病理產科可引起產科DIC，處于高凝狀態的孕婦也容易形成下肢靜脈血栓，甚至肺栓塞。另外，由于雌激素能降低抗凝蛋白C、蛋白S的水平，因此，激素替代治療（Hormone replacement therapy, HRT）以及口服避孕藥物有引起VTE的風險。

    年齡是血栓形成的重要因素。高齡（>75歲）不僅是動脈血栓的危險因素，也是靜脈血栓形成的危險因素。我們的研究表明，隨著年齡增長，血漿凝血酶生成能力逐步增加。老年人血栓形成風險增加，但是同時存在血管脆性增加等因素，抗凝治療后又容易出血，需要精確監測抗凝強度。另外，慢性病臥床、手術制動都是總要的VTE誘因。長途飛行的經濟倉綜合征也是VTE誘因之一，大于3小時的飛行VTE增加，靠過道的座位VTE概率低于不靠過道座位，也是因為靠過道的座位獲得更多的活動機會。

     易栓癥是臨床VTE的一個原因，大約占VTE患者5~6%。西方國家易栓癥主要是因子V leiden突變和凝血酶原20210A突變導致靜脈血栓，在我國基本沒有發現這類報道。在我國主要是蛋白C、蛋白S、抗凝血酶突變引起血栓形成。抗磷脂綜合征患者存在抗磷脂抗體，該抗體在體外可以引起依賴磷脂的實驗APTT延長，在體內活化內皮及血小板，引起血栓，目前可做的檢查有狼瘡抗凝血物質、抗β2-GPI 抗體、抗心磷脂抗體。

    另外，臨床各科涉及的VTE因素還很多。如感染，代謝綜合征，嚴重肥胖。心功能不全、心肌梗死、腦卒中、呼吸功能不全、慢性柱塞性肺病、慢性缺氧、慢性炎癥及免疫病、炎性腸病等。腎臟科還涉及膜性腎病、腎病綜合征；血液科的陣發性睡眠性血紅蛋白尿、鐮刀型貧血等。

四、診斷策略

    臨床VTE診斷率不斷提高，一方面是由于臨床的認知度和重視度提高所致。另外，今年來診斷技術的進步，給VTE的診斷帶來更大的可靠性。對于臨床懷疑VTE的患者，首先可做臨床風險評分，目前已經報道了很多靜脈血栓的風險評分系統，最常用的有Wells評分，評價深靜脈血栓和肺栓塞的概率。另外有Caprini風險評分，評價住院患者靜脈血栓風險。Khorana用于評估癌癥患者靜脈血栓風險。另外還有Geneva評分系統用于肺栓塞的評價。

    D二聚體的檢測能幫助除外診斷約30%的患者，70%的患者需要進一步影像學檢查。D二聚體除外診斷率達97%以上，通氣/血流比由于涉及使用核素，且敏感性不夠，目前較少使用。常規靜脈彩超是篩除DVT常用的方法。據2015年國際血栓與止血學會（International society of thrombosis and hameostasis, ISTH）標準化委員會的報道，MRIT核磁共振血栓檢查具有最高的血栓檢查敏感度和特異度。計算機斷層肺血管造影術（computed tomographic pulmonary angiography，CTPA）顯著提高PE的診斷率。與16排、32排CT相比，64排CT可以讓臨床醫生看到更多更為精確的細節，層厚更薄，輻射劑量減少，可以將病變的血管“拉”出來觀察，還可以“剝皮、去骨”，小到0.5毫米的病變都能讓醫生一目了然。

五、病因分析及高凝狀態監測

    靜脈血栓栓塞發生后盡量找到病因，第三節里介紹的危險因素往往就是引起靜脈血栓的病因。對于特殊類型的血栓，如：年輕發病、家族聚集、特殊部位血栓、反復發生血栓的患者一定要查易栓癥。反復流產伴有血栓證據的患者要考慮到抗磷脂綜合征的可能。對于能夠找到病因的，一定要找到病因，并及時消除，否則靜脈血栓風險將持續存在。另外，20%的腫瘤患者，在沒有發現腫瘤時，D二聚體升高，提示高凝血的患者，也要考慮到罹患腫瘤的可能。

    對于部分患者，確實不能明確病因的，建議監測凝血狀態，判斷是否處于高凝狀態。對于處于高凝狀態的患者，應與抗凝處理，以防止持續存在VTE的風險。因為不論何種原因，如果處于高凝狀態，都需要抗凝以降低凝血強度。對于高凝狀態的檢測，建議使用”globle test”，整體實驗，如血栓彈力圖，凝血酶生成曲線等，它們綜合反映凝血、抗凝、纖溶的平衡。因為無論發生血栓還是出血，最終取決于凝血系統與抗凝系統+纖溶系統的平衡，不取決于單獨凝血因子、抗凝因子的濃度。整體實驗反映了凝血的全貌。對于高凝患者，及時抗栓治療，對于低凝患者，往往需要補充治療。