HIF機制臨床應用首個突破：腎性貧血治療明顯改善

　　腎性貧血是慢性腎臟病（CKD）常見的并發癥之一。其主要是各種腎臟病致腎功能下降時，腎臟促紅細胞生成素（EPO）產生不足及尿毒癥血漿中一些毒性物質干擾紅細胞的生成和代謝而導致的貧血；此外，當患者機體造血原料缺乏時，也會導致貧血的發生。腎性貧血會加速慢性腎病的進展，降低患者的生活質量，增加心血管疾病的發生風險。

　　自九十年代初期以來，腎性貧血的治療主要基于鐵劑補充，紅細胞生成刺激劑（ESAs）以及輸血，然而上述三種療法在療效和安全性上都存在一定的局限性。

　　傳統治療各有局限

　　鐵劑補充：30%-50%的患者在口服鐵劑會出現嚴重的胃腸道反應，而靜脈補鐵則會引起皮疹、潮紅、低血壓等過敏反應1。

　　紅細胞生成刺激劑（ESAs）治療：此療法只是解決促紅素缺乏的問題，無法改善鐵吸收和利用，且容易引起其他并發癥，如高血壓、癲癇、透析通路血栓和高鉀血癥等2。同時，有研究結果顯示，隨著促紅細胞生成素劑量的增加，慢性腎病患者的心血管疾病病死率以及住院率會隨之上升3。此外，注射促紅素必須靜脈給藥或是皮下給藥，不僅帶來注射疼痛，導致患者依從性差，更會增加治療成本。

　　輸血治療：患者容易出現溶血、發熱和過敏反應等。同時，輸血還存在疾病傳播和血液污染的風險。

　　除了現有治療手段存在局限，患者對腎性貧血認知不夠、重視度低、透析不充分等各種因素，綜合導致了腎性貧血的治療達標率不容樂觀。據調查，我國非透析CKD貧血患者治療率僅39.8%4，治療達標率僅為12.1%5，而透析患者平均達標比例也僅為21.3%6，遠遠不及歐美發達國家水平。

　　創新療法，開啟貧血治療新通路

　　那么，除了依靠外源性補充來改善貧血的癥狀以外，有沒有什么可以調動機體內在機制來治療這種疾病的方法呢？

　　發現低氧誘導因子（HIF）

　　1992年， 美國科學家Gregg L. Semenza在細胞內首次發現一種在低氧條件下可增加促紅細胞生成素（EPO）轉錄的蛋白——低氧誘導因子（HIF）。HIF是維持細胞氧穩態的核心因子，是由α亞基和β亞基兩部分構成的蛋白異二聚體7。HIF 通過改變細胞能量代謝、物質轉運、血管生成等相關基因的表達來促進細胞對氧氣的運輸和對低氧環境的適應。

　　隨著研究深入，科學家們發現有關HIF信號通路的調節主要與氧濃度依賴的脯氨酰羥化酶（PHD）有關。PHD是低氧環境下調節機體適應的關鍵調節因子，共有PHD1、PHD2、PHD3 三種亞型。PHD2被認為是調控HIF通路最主要的亞型8。研究表明，PHD2基因突變導致其催化活性受到抑制，將引起紅細胞生成增多9。在缺氧情況下，PHD羥化受到抑制，HIF信號通路激活，EPO生成增多，進而促進紅細胞生成

　　。

　　HIF-PHI多途徑改善貧血

　　HIF的臨床應用在貧血治療領域率先取得新突破。研究者們發現低氧誘導因子脯氨酰羥化酶抑制劑（HIF-PHI）可抑制PHD催化活性，最終模擬缺氧環境對HIF的影響，促進EPO基因的轉錄，從內源刺激EPO生成，改善貧血。

　　HIF-PHI對改善貧血的作用機制，不僅是對內源性EPO的刺激，還與鐵平衡息息相關。低氧激活HIF信號通路，一方面可增加腸細胞對鐵的吸收，促進轉鐵蛋白轉錄，增加鐵的有效利用率。另一方面還能抑制鐵調素，降低鐵調素水平以增加循環鐵含量11。

　　此外，HIF在抑制鐵調素的同時還可以抑制白介素（IL）-6、IL-1，從而抑制CKD的炎癥狀態。因此，即使HIF短暫的啟動產生相當于生理范圍水平的EPO，依然可以很好地糾正CKD貧血12。

　　全球首創新藥，口服HIF-PHI

　　總體來看，HIF-PHI可維持血漿EPO濃度在一個相對生理性范圍，避免大劑量靜脈給藥造成EPO 過量，減少心血管事件的發生；同時可以增加鐵的吸收和利用，減少靜脈鐵的使用。該藥物可通過口服給藥，大大提高患者的治療依從性13。

　　目前，HIF-PHI類藥物已陸續進入臨床試驗階段，其中，羅沙司他（Roxadustat）率先在中國完成臨床試驗并且獲批，是全球首個口服HIF-PHI。作為一類有前途的創新型口服藥物，羅沙司他由FibroGen，Astellas和AstraZeneca共同開發，突破了腎性貧血治療30年來缺乏創新手段的局面。

羅沙司他分子結構式

　　羅沙司他在我國的III期臨床試驗（FGCL-4592-806）已證明，其對透析與非透析腎性貧血患者均可有效糾正和維持血紅蛋白水平，并且不受患者體內炎癥狀態影響14。同時，羅沙司他在安全性方面也頗具優勢。CKD患者死亡的主要原因之一是心血管疾病，而在羅沙司他的臨床試驗中，報告的心血管事件發生率并未高于ESAs類藥物。此外，HIF也被發現在貧血領域之外存在其他潛力，如對腦卒中、心肌缺血、肢體缺血、急性腎損傷、慢性移植排斥反應以及肺動脈高壓等疾病均可能具有一定療效15。

　　目前，我國國家藥品監督管理局（NMPA）已先于全球其他國家批準羅沙司他用于慢性腎臟病透析患者的貧血治療，包括血液透析和腹膜透析患者。這對我國超過1.2億16的成人CKD患者而言，無疑是個巨大的好消息，相信在未來5-10年內CKD患者的貧血管理會得到有效改善。

　　參考資料：

　　1. 滕菲， 李雪梅. 低氧誘導因子與腎性貧血[J]. 中華腎臟病雜志， 2017， 33(1)： 63-68.

　　2. 中國醫師協會腎內科醫師分會腎性貧血診斷和治療共識專家組. 腎性貧血診斷與治療中國專家共識（2014修訂版）[J]. 中華腎臟病雜志， 2014， 30(9)： 712-716.

　　3. 中國醫師協會腎內科醫師分會腎性貧血診斷和治療共識專家組. 腎性貧血診斷與治療中國專家共識（2014修訂版）[J]. 中華腎臟病雜志， 2014， 30(9)： 712-716.

　　4. Li Y ， Shi H ， Wang W M ， et al. Prevalence， awareness， and treatment of anemia in Chinese patients with nondialysis chronic kidney disease[J]. Medicine， 2016， 95(24)：e3872.

　　5. Li Y ， Shi H ， Wang W M ， et al. Prevalence， awareness， and treatment of anemia in Chinese patients with nondialysis chronic kidney disease[J]. Medicine， 2016， 95(24)：e3872.

　　6. 張冬，全國血液透析病例信息登記系統的建立及血液透析患者貧血治療情況分析，陳香美主編，內科學（腎病）：軍醫進修學院 解放軍總醫院，軍醫進修學，2012

　　7. 滕菲， 李雪梅. 低氧誘導因子與腎性貧血[J]. 中華腎臟病雜志， 2017， 33(1)： 63-68.

　　8. 林善錟，慢性腎臟病貧血，2019， 329-330

　　9.林善錟，慢性腎臟病貧血，2019， 365

　　10.林善錟，慢性腎臟病貧血，2019， 366

　　11. 余雯楓， 余毅. 腎性貧血的診治進展[J]. 世界臨床藥物， 2018.

　　12.林善錟. 抑制脯氨酸羥化酶對CKD的作用. 醫脈通， http：//news.medlive.cn/neph/info-progress/show-53679_161.html，2013

　　13. 林善錟，慢性腎臟病貧血，2019， 329-330

　　14. 余雯楓， 余毅. 腎性貧血的診治進展[J]. 世界臨床藥物， 2018.

　　15.林善錟，慢性腎臟病貧血，2019， 372

　　16.Luxia Zhang， Fang Wang， Li Wang， Wenke Wang， Bicheng Liu， Jian Liu， Menghua Chen， Qiang He， Yunhua Liao， Xueqing Yu， et al.Prevalence of chronic kidney disease in China： a cross-sectional survey. Lancet. 2012 Mar 3； 379(9818)： 815–822. doi： 10.1016/S0140-6736(12)60033-6