核酸適配子新分子獲得美國FDA孤兒藥認定

　　成骨不全癥，是一種罕見的遺傳性骨疾病（圖）。患兒經歷輕微的碰撞，就會造成嚴重的骨折。這類患兒俗稱“瓷娃娃”。目前臨床上缺乏專門針對成骨不全癥的治療藥物。美國FDA把開發針對這類疾病的藥物稱為“孤兒藥”。中國藥品監管機構也把這類疾病納入罕見病目錄。獲得美國FDA孤兒藥認定，將為后續藥物研發帶來一系列益處，包括減少臨床試驗樣本量，有可能加快審評速度，豁免新藥上市審評費，并獲得上市后7年市場獨占權等。

健康人與成骨不全癥患者的骨差異

注：圖片來自Joan C. Marini, et al.Osteogenesis imperfecta. Nature Reviews3: 17052-17072和《不要盲目糾正寶寶的青蛙腿》

　　香港浸會大學羅守輝骨與關節疾病轉化醫學研究所的張戈教授團隊與香港浸會大學整合生物信息醫學與轉化科學研究所的呂愛平教授團隊發現的骨硬化素核酸適配子新分子，于2019年8月19日獲得美國FDA孤兒藥認定（ODD），用于治療成骨不全癥（DRU-2019-6966）。該項目由香港特區政府創新科技署的大學-企業合作基金支持（香港浸會大學-翼高生物科技有限公司，UIM/298）。

　　項目的領導者-香港浸會大學羅守輝骨與關節疾病轉化醫學研究所副所長張戈教授介紹說：“遺傳學證據顯示抑制骨硬化素蛋白可以改善成骨不全表型，但臨床證據顯示抑制骨硬化素的單抗仍然存在嚴重的不可忽略的心血管風險。我們的基礎研究發現骨硬化蛋白可通過不同結構域分別參與抑制骨形成和保護心血管，從而策略性地篩選并優化合成出了一類新的分子—抗骨硬化蛋白核酸適配子。這種核酸適配子可以預期，不僅可以顯著促進成骨不全表型的改善，并且不影響骨硬化蛋白對心血管的保護作用，不增加心血管風險。”

　　該項目的共同領導者-香港浸會大學整合生物信息醫學與轉化科學研究所所長呂愛平講座教授介紹：“通常的適配子的篩選是從超過1015個候選分子的DNA庫中尋找最優分子，猶如大海撈針。此次骨硬化素適配子的篩選是將人工智能技術應用于高通量的篩選中，不僅可以減輕人力、縮短篩選時間、減少試劑用量，更重要的是，應用人工智能對候選分子進行系統分析，可以在龐大的候選庫中快速找到最優分子，避免了傳統分析方法中對潛在優質候選分子的遺漏。”

　　該項目的參與者-粵港澳大灣區基于適配子的轉化醫學與藥物發現國際研究平臺細胞分子生物學實驗室主任于媛媛教授介紹：“適配子是人工合成的單鏈寡核苷酸（DNA或RNA）或者寡肽。適配子通過三維結構互補與靶標物質進行高親和力、高特異性的結合，發揮其生物學功能。適配子的功能類似抗體, 但比抗體具有更多的優勢，包括更好的化學穩定性、更優的批次間重復性，更低的免疫原性。適配子可通過指數富集的配體系統進化技術（SELEX）進行體外篩選、擴增和富集，所以具有更好的篩選效率。針對不同的靶點要求，適配子的篩選可以做到“量身定制”。例如可以通過設置正篩和負篩過程來策略性得到能特異性結合正篩靶點的候選分子，而去除會因結合負篩靶點從而引起不良反應的候選分子。在骨硬化蛋白適配子的篩選中，我們就是根據骨硬化蛋白不同結構域的不同作用，量身定制，篩選到既促進成骨不全表型改善，又不影響心血管的適配子。

　　該項目的參與者-粵港澳大灣區基于適配子的轉化醫學與藥物發現國際研究平臺化學合成實驗室主任倪帥健博士介紹：“基于SELEX原理篩選得到的核酸適配子，由天然堿基組成，所以通常體內的酶穩定性不佳，并且因為分子量不夠大，容易被腎臟清除，需要對其進行化學修飾以提高它的體內穩定性以及藥代動力學性質。固相合成為核酸適配子的化學修飾提供了非常便利的手段，我們通過固相合成技術制備了化學修飾的骨硬化素核酸適配子。”

　　該項目的參與者-粵港澳大灣區基于適配子的轉化醫學與藥物發現國際研究平臺副主任、微流控實驗室主任任康寧教授介紹：“本次篩選，應用了我們平臺自行設計的微流控系統。微流控是一種精確控制和操控微尺度（尤其特指亞微米結構）的流體的技術。將微流控應用于適配子的篩選，可以指數級增加篩選效率，篩選的重現性和成功率也得到顯著的提高。”

　　中華醫學會骨質疏松和骨礦鹽疾病分會主任委員、上海交通大學附屬第六人民醫院骨質疏松科主任、中國著名骨代謝與骨病臨床診療權威章振林教授介紹：“2019年中華醫學會骨質疏松和骨礦鹽疾病分會頒布了中國成骨不全癥臨床診療指南，此次香港浸會大學張戈教授和呂愛平教授發現的新分子獲得美國FDA孤兒藥認定，對于推動中國成骨不全癥的孤兒藥開發具有重要意義，也將進一步推動滬港聯手研發中國自己的成骨不全癥創新藥物。”

　　國家重點研發計劃“遺傳性鈣磷代謝障礙對兒童骨骼等器官發育的影響及機制研究”首席科學家、中華醫學會骨質疏松與骨礦鹽疾病分會基礎與轉化醫學組組長、第三軍醫大學陳林教授介紹：“包括骨礦代謝在內的罕見性疾病的基礎研究與新藥轉化日益引起國家科技部的重視，2018年度國家重點研發計劃“發育編程及其代謝調節”重點專項就在這個單項領域投入了相當數量的科研經費，香港作為國家創新體系中一部分，香港浸會大學張戈教授團隊也被邀請加入了這個研究計劃，應用核酸適配子技術于兒童遺傳性鈣磷代謝障礙的基礎與轉化研究。”

　　翼高生物科技有限公司發言人介紹：“參與工作的研究團隊目前正在進行項目的臨床前研究，瞄準IND申報的工作正在積極準備，團隊以獲得美國FDA孤兒藥認證為契機，利用團隊的技術優勢，尋求和開創成骨不全治療的有效策略，造福病人和社會。同時，公司也正與香港中文大學張保亭教授合作（香港特區政府創新科技署大學-企業合作基金，香港中文大學-翼高生物科技有限公司，UIM/328），研發另一款雙特異性核酸適配子藥物，希望轉化更多香港本地科研機構的成果。骨硬化素蛋白目前已經被發現參與多種疾病的過程，包括絕經后骨質疏松、老年性骨質疏松、低應力性骨質疏松、類風濕性關節炎骨破壞、高脂飲食導致的肥胖、多發性骨髓瘤、乳腺癌骨轉移等。公司也正在相應規劃產品研發管線。”