研究揭示細菌發動蛋白IniA調控結核耐藥的新機制

　　8月29日，中國科學院院士饒子和率領的上海科技大學科研團隊與中國科學院生物物理研究所研究員胡俊杰課題組合作，在《自然-通訊》（Nature Communications）上發表題為Mycobacterial dynamin-like protein IniA mediates membrane fission 的研究論文。他們率先解析了一線抗結核藥物——異煙肼誘導蛋白IniA的晶體結構，發現其具有典型的細菌發動蛋白（dynamin）構象，并發揮膜分裂的功能，由此揭示了IniA 蛋白參與藥物耐受的新機制，對解決結核病耐藥性問題具有重要指導意義。

　　結核病是由結核分枝桿菌感染引發的一種致命性傳染病。人類與結核病抗爭的歷史已逾150余年，自從上個世紀中葉起，一些有效藥物被發現并用于治療結核病，然而耐藥性問題日益凸顯，急需找到應對之策。IniA 蛋白是分枝桿菌中能被異煙肼誘導的重要蛋白，與結核桿菌對異煙肼的耐藥性緊密相關，但其結構、功能以及參與藥物耐受的機理一直都是空白。

　　該研究中，團隊成員利用X射線晶體學手段成功解析了恥垢分枝桿菌IniA蛋白的apo狀態和GTP結合狀態的三維空間結構，發現IniA 蛋白折疊屬于細菌發動蛋白（bacterial dynamin-like protein， BDLP）超家族。IniA 具有一段柔性的脂質結合序列（lipid-interacting loop)，可以與帶負電荷脂類相互作用從而定位至細胞膜上。與其他發動蛋白不同的是，IniA在溶液中并不形成核苷酸依賴性的二聚體，但膜定位的IniA顯示出核苷酸非依賴性的組裝。進一步實驗證明IniA具有改變膜形態的能力，并行使GTP依賴的膜分解。

　　細菌發動蛋白家族的分子活性長期以來有較大爭論，由于在構架和進化上接近線粒體融合素（Mitofusin， MFN），這類蛋白一直被認為可以介導膜融合，而該研究清楚地闡明細菌發動蛋白具有膜分裂而不是膜融合的能力。

　　細菌發動蛋白的解析雖然有較多進展，但其生理功能也一直困擾著研究人員。IniA的突變體藥物耐受實驗最終揭示IniA通過介導膜結合和膜分裂引起藥物耐受。由于異煙肼等通過抑制結核桿菌細胞壁合成使質膜變得不穩定。IniA可能通過類似內吞的方式修復質膜損傷。這些發現首次揭開了IniA 蛋白的神秘面紗，預示著原始的內吞可能在細菌中已經出現，也為解決結核病耐藥性問題提供了新的線索。

　　饒子和團隊長期致力于我國新發再發傳染性疾病病原體的結構生物學研究，這是該團隊在抗結核領域取得的又一重要研究成果。上海科技大學博士研究生王滿福和南開大學博士畢業生郭向陽為論文的共同第一作者，上海科技大學免疫化學研究所副研究員李俊、生物物理所胡俊杰為論文的共同通訊作者。該研究得到科技部先導項目、重點研發計劃、“973”計劃、國家自然科學基金和中科院基金項目的大力支持。