PIEZO2是進化上保守的機械敏感Piezo通道家族的成員,介導機械激活和快速滅活初級感覺神經元中的陽離子電流。缺乏PIEZO2的小鼠和PIEZO2中功能喪失突變的患者的研究已經證明其在感知觸覺中的重要作用:如觸覺疼痛,本體感受,氣道拉伸和肺膨脹
,以及用于感應血壓和調節心率的壓力感受器。此外,人類PIEZO2中的功能獲得性突變與遠端關節病變相關,這是一種以嚴重關節攣縮和限制性肺病為特征的遺傳性疾病。因此,PIEZO2代表用于開發治療劑例如用于治療觸覺疼痛的鎮痛藥的經驗證的藥物靶標。
哺乳動物PIEZO2蛋白是含有超過2,800個殘基的大膜蛋白。PIEZO2蛋白與其同源物PIEZO1僅具有約42%的序列同源性,其具有約2,500個殘基并形成三葉片螺旋槳狀同源三聚體結構,其包含中心離子傳導孔模塊和三個具有24個分離的跨膜螺旋的外周葉片。折疊成六個重復的跨膜螺旋單元(THU)。這六個THU,每個由四個跨膜螺旋組成,也被稱為'Piezo repeats'。
在這里,研究人員確定了全長2,822殘基小鼠PIEZO2的同源三聚體結構,分辨率為3.6-3.8?,揭示了38個跨膜螺旋的完全分辨的拓撲結構和具有跨膜和胞質收縮位點的完全閉合的孔。
該研究描述了小鼠PIEZO2的冷凍電子顯微鏡結構,它是一種三葉片螺旋槳狀三聚體,包含114個跨膜螺旋(每個原體38個)。將跨膜螺旋1-36(TM1-36)折疊成九個串聯單元,每個四個跨膜螺旋形成不尋常的非平面葉片。三個葉片共同彎曲成直徑28nm,深度10nm的納米圓頂,中心嵌入細胞外帽狀結構,連接中心孔的9nm長細胞內束。TM38和C-末端結構域被錨定結構域和TM37包圍,并且中心孔包含跨膜和細胞質收縮位點。
PIEZO2與其同源物PIEZO1之間的結構比較表明,跨膜收縮位點可能充當由帽結構域控制的跨膜門。總之,該研究提供了對壓電通道的結構和機械化機制的見解。