PCSK9靶向RNAi藥物inclisiranIII期項目成功，顯著降低LDLC！

　　The Medicines Company（TMC）公司近日公布siRNA降脂藥物inclisiran兩項III期臨床研究（ORION-9，ORION-10）的積極頂線數據。

　　ORION-9研究在雜合子家族性高膽固醇血癥（HeFH）患者中開展，結果顯示，研究達到了全部主要終點和次要終點，該研究中，inclisiran顯示出持久和強勁療效、耐受性良好、在各組之間總體平衡的卓越安全性。此外，沒有治療相關的肝腎實驗室異常。

　　ORION-10研究在動脈粥樣硬化性心血管疾病（ASCVD）患者中開展，結果顯示，研究達到了全部主要終點和次要終點，該研究中，inclisiran顯示出至少與ORION-11研究中相同的持久和強勁療效、良好的耐受性和卓越的安全性，沒有治療相關的肝腎實驗室異常。

　　ORION-10研究的完成也標志著inclisiran關鍵性III期LDL-C降低研究的成功完成。ORION項目評估了inclisiran治療ASCVD患者和FH患者的療效和安全性，該項目中的關鍵性III期LDL-C降低研究包括ORION-9、ORION-10、ORION-11。來自ORION-9和ORION-10的詳細療效、耐受性和安全性數據將在2019年11月16日召開的美國心臟病學會（AHA）科學會議上公布。

　　今年9月初，TMC公司在歐洲心臟病學會（ESC）2019年會上公布了ORION-11研究的詳細結果，數據顯示，一年2次皮下注射給藥300mg inclisiran達到了全部主要終點和次要終點，耐受性和安全性均良好，具體數據為：主要終點方面：（1）治療第510天，經安慰劑校正后inclisiran組LDL-C水平降低54%（p＜0.0001）；（2）治療第90天至第540天，經安慰劑校正后inclisiran組時間-平均LDL-C降低50%（p＜0.0001）。2個治療組總體不良事件概況相似，安慰劑組和inclisiran組有相同比例患者經歷至少一次嚴重的治療出現的不良事件（22.5% vs 22.3%）、組死亡率（1.9% vs 1.7%）和惡性腫瘤（2.5% vs 2.0%）相似、致死性和非致死性心肌梗塞（2.7% vs 1.2%）以及致死性和非致死性卒中（1.0% vs 0.2%）有差異、在肝功能檢查（ALT：0.5% vs 0.5%，AST:0.5% vs 0.2%）臨床相關升高和血清肌酐升高（1.4% vs 0.6%）具有相似性、臨床相關注射部位反應發生率很低（0.5% vs 4.7%）且事件主要是輕微和短暫的。

　　TMC公司已計劃分別在2019年第四季度、2020年第一季度在美國、歐洲提交inclisiran的上市申請。已完成各項III期研究的患者現在將進入ORION-8研究。ORION-8是一項開放標簽長期擴展研究，已完成ORION-9、ORION-10、ORION-11研究的患者將在該項研究中接受為期3年的inclisiran治療，以評估長期治療的療效、安全性和耐受性。

　　inclisiran是小干擾RNA（siRNA或sir-nah）類別中的第一種降膽固醇療法，靶向前蛋白轉化酶枯草溶菌素9（PCSK9），這是人體調節LDL-C的關鍵機制。PCSK9蛋白可降低肝臟從血液中清除低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）的能力，而LDL-C被公認為心血管疾病（CVD）的主要風險因素。PCSK9靶點提供了一種全新的治療模式來對抗LDL-C，被視為他汀類（如立普妥）之后降脂領域取得的最大進步。

　　截至目前，已有2款靶向抑制PCSK9蛋白的單克隆抗體藥物獲批上市，分別為安進的Repatha和賽諾菲/再生元的Praluent。與單抗類PCSK9抑制劑藥物不同，作為一款RNAi藥物，inclisiran通過直接關閉肝臟中PCSK9蛋白的產生發揮作用。inclisiran是一種siRNA，利用人體RNA干擾的自然過程，與編碼PCSK9蛋白的mRNA結合，通過RNA干擾作用降低mRNA水平、阻止肝臟產生PCSK9蛋白，從而增強肝臟從血液中清除LDL-C的能力，并實現降低LDL-C水平。

　　目前，inclisiran正處于III期臨床開發，評估每年2次給藥治療降低LDL-C的能力。inclisiran由Alnylam制藥公司利用其專有的增強穩定化學ESC-GalNAc共軛技術開發，該技術可對RNA片段進行GalNAc化學修飾，提高穩定性并促進藥物的肝臟靶向遞送。The Medicines Company與與Alnylam簽訂了許可及合作協議，獲得了inclisiran的全球開發、生產和商業化權利。

　　盡管滯后于其他PCSK9抑制劑，但inclisiran每年只需二次皮下給藥的治療便利性，使其在降膽固醇藥物市場具有很好的市場滲透機會。瑞士信貸此前預測，inclisiran在2024年的全球年銷售額將達到11.3億美元。