組蛋白研究進展速覽！

　　本文中，小編盤點了多篇研究報告，共同解析科學家們在組蛋白研究上取得的新成就，與大家一起學習！

圖片來源：Daniel N. Weinberg et al，doi:10.1038/s41586-019-1534-3

　　【1】Nature：揭示組蛋白標記H3K36me2招募DNMT3A并影響基因間DNA甲基化

　　doi：10.1038/s41586-019-1534-3

　　催化DNA中CpG甲基化的酶，包括DNA甲基轉移酶1（DNMT1）、DNA甲基轉移酶3A（DNMT3A）和DNA甲基轉移酶3B（DNMT3B）。這些DNA甲基轉移酶對于哺乳動物組織發育和體內平衡是必不可少的。它們還與人類發育障礙和癌癥有關，這就支持DNA甲基化在細胞命運的指定和維持中起著關鍵作用。之前的研究已表明組蛋白的翻譯后修飾參與了確定啟動子和活躍轉錄基因體的DNA甲基轉移酶定位和DNA甲基化的模式。然而，控制基因間DNA甲基化的建立和維持的機制仍然知之甚少。

　　在一項新的研究中，來自美國哥倫比亞大學歐文醫學中心、洛克菲勒大學和加拿大麥吉爾大學等研究機構的研究人員報道NSD1介導的H3K36me2是在基因間區域招募DNMT3A和維持DNA甲基化所必需的，相關研究結果發表在Nature期刊上，全基因組分析表明DNMT3A的結合和活性與常染色質的非編碼區域的H3K36me2共定位。在小鼠細胞中剔除基因Nsd1及其旁系同源物Nsd2導致DNMT3A重新分布到H3K36me3修飾的基因體上并且減少基因間DNA的甲基化。

　　【2】Science：我國科學家揭示人類早期胚胎發育中的組蛋白修飾重編程

　　doi：10.1126/science.aaw5118

　　在真核生物中，組蛋白與帶負電荷的雙螺旋DNA組裝成核小體。因氨基酸成分和分子量不同，組蛋白主要分成5類：H1，H2A，H2B，H3和H4。除H1外，其他4種組蛋白均分別以二聚體形式相結合，形成核小體核心。DNA便纏繞在核小體的核心上。而H1則與核小體間的DNA結合。組蛋白修飾（histone modification）是指組蛋白在相關酶作用下發生甲基化、乙酰化、磷酸化、腺苷酸化、泛素化、ADP核糖基化等修飾的過程。

　　組蛋白上發生甲基化的位點是賴氨酸和精氨酸。賴氨酸能夠分別發生一、二、三甲基化，精氨酸只能發生一、二甲基化。在組蛋白H3上，共有5個賴氨酸位點可以發生甲基化修飾。一般來說，組蛋白H3K4的甲基化主要聚集在活躍轉錄的啟動子區域。組蛋白H3K9的甲基化與基因的轉錄抑制及異染色質有關。H3K27甲基化可導致相關基因的沉默，并且與X染色體失活相關。H3K36的甲基化與基因轉錄激活相關。組蛋白修飾調節基因表達和發育。在一項新的研究中，為了解決在人類早期發育中組蛋白修飾如何發生重編程，來自中國的科學家研究了人卵母細胞和早期胚胎中的關鍵組蛋白標記，相關研究結果發表在Science期刊上。

　　【3】Nature：研究發現各種癌癥組織中廣泛存在的致癌組蛋白！

　　doi：10.1038/s41586-019-1038-1

　　所有的腫瘤都和細胞生長失控有關，但是細胞最初生長失控的方式卻有成千上萬種。腫瘤中存在大量突變的蛋白質，其中一類叫做組蛋白，這種蛋白質的正常功能是包裝DNA幫助調節基因表達。但是根據一項由洛克菲勒的科學家完成、發表在《Nature》上的最新研究，腫瘤中所謂的腫瘤組蛋白遠比我們過去認為的更常見。過去十年里，C. David Allis和其他人已經研究了和不同腫瘤相關的突變組蛋白，比如一些腦癌和骨癌。基于這些研究，Allis（Joy and Jack Fishman教授）與訪問學者Benjamin Nacev及其他同事一起決定研究其他種類的腫瘤中是否也存在腫瘤組蛋白。

　　Nacev是紀念斯隆凱特琳癌癥中心的醫學腫瘤學研究員，他利用醫院的腫瘤測序數據庫和其他可獲得的公共數據去確定不同腫瘤中的組蛋白突變的頻率。他和他的同事發現他們分析的樣品中有4%的樣品出現了腫瘤組蛋白——這遠遠高于過去的報道。研究人員還發現這些突變影響著過去未發現的組蛋白。

　　【4】Science：在DNA復制期間，蛋白MCM2促進組蛋白中的表觀遺傳信息在兩條新的DNA鏈中均勻分布

　　doi：10.1126/science.aau0294

　　在一生當中，細胞持續地分裂。但是細胞在發生分裂時是如何記住產生皮膚細胞，肝細胞還是腸道細胞的呢？這個問題困擾了科學家多年。在人細胞內，我們的DNA被組蛋白包裹著。它們一起形成一種稱為染色質的結構。當細胞發生分裂時，DNA和整個染色質結構都被準確地復制是至關重要的。染色質儲存著影響哪些基因表達的表觀遺傳信息。這就是說，我們細胞中的表觀遺傳信息有助于控制哪些基因“開啟”和“關閉”。

　　如今，在一項新的研究中，來自丹麥哥本哈根大學的研究人員開發出一種被稱作SCAR-seq的新技術，這使得他們解決了儲存在組蛋白中的表觀遺傳信息在DNA復制和細胞發生分裂時是如何傳遞的問題，并且成功地鑒定出一種當細胞發生分裂時負責細胞記憶傳遞的蛋白，即MCM2，相關研究結果發表在Science期刊上。

　　【5】Cell Reports：研究揭示組蛋白伴侶調控神經干細胞機制

　　大腦皮層是哺乳動物大腦中高度發達的中樞區域，負責控制認知、記憶、情感行為等重要機體功能。正常胚胎大腦皮層發育對于維持皮層功能十分關鍵，全面深入了解胚胎大腦皮層發育機理及調控機制具有重要意義。胚胎大腦皮層發育過程受到細胞內外多種信號分子的精準調控，以保證大腦正常發育的時序性。表觀遺傳調控是皮層發育過程中的關鍵調控因素。組蛋白伴侶Nap1l1與組蛋白結合參與染色質的組裝和去組裝，對染色質結構的穩定及基因表達調控具有重要的功能，在細胞周期調控、細胞極性和組蛋白運輸方面也發揮著必不可少的作用，但其在腦發育過程中對神經干細胞增殖及分化過程中的功能和機制目前未知。

　　近日，中國科學院動物研究所焦建偉研究組在確定了Nap1l1胚胎腦發育過程中的表達變化及分布基礎上，通過胚胎電轉實驗發現，Nap1l1敲降后神經干細胞增殖減少，神經元分化水平增加。通過CRISPR-Cas9技術構建的Nap1l1敲除小鼠進一步確定了其表型。研究結果顯示，Nap1l1能夠與SETD1A結合促進下游基因RassF10啟動子上H3K4me3的水平，從而促進RassF10的表達。過表達RassF10能夠挽救Nap1l1敲降造成的胚腦發育過程中細胞分布、增殖及分化的異常。該研究揭示了組蛋白分子伴侶Nap1l1在早期胚胎腦發育過程中對神經干細胞調控的重要作用，有助于探索Nap1l1相關疾病病理。

　　【6】NAR：揭示支架蛋白BRPF2調控組蛋白乙酰轉移酶HBO1活性的分子機制

　　近日，Nucleic Acids Research雜志在線發表了中國科學院生物化學與細胞生物學研究所國家蛋白質科學中心（上海）丁建平研究組的最新研究成果，該研究工作揭示了支架蛋白BRPF2調控MYST家族乙酰轉移酶HBO1對于組蛋白H3K14乙酰化酶活的分子基礎。

　　組蛋白的乙酰化是一種重要的表觀遺傳修飾，其與染色質的組裝形式尤其是染色質的解聚及疏松程度密切相關。不同的乙酰化程度決定了染色質特定位點基因的表達強弱，并進一步影響到DNA復制與修復、細胞分化及發育等多種生理過程。在體內，由組蛋白乙酰轉移酶（histone acetyltransferase， HAT）負責對組蛋白上特定位點的賴氨酸殘基進行乙酰化。HBO1屬于MYST組蛋白乙酰轉移酶家族，其對于H3、H4及其它非組蛋白底物都具有廣譜的酶活性。在體內它能夠與支架蛋白BRPF或JADE及輔助蛋白ING4/5和Eaf6形成穩定的復合物。

　　【7】Nature子刊：組蛋白降解或能促進DNA的修復反應

　　doi：10.1038/nsmb.3347

　　日前，一項刊登在國際雜志Nature Structural & Molecular Biology上的研究報告中，來自瑞士巴塞爾弗雷德里希米歇爾生物醫學研究所的研究人員通過研究揭開了組蛋白降解如何伴隨DNA修復效應的產生。此前研究中研究者發現，當染色質的物理行為發生改變時就會導致DNA損傷，此時，雙鏈斷裂發生位點的運動就會增強，進而轉變為高度的動態性；此外研究者還能夠在和DNA損傷相對應的細胞核的未損傷位點中觀察到相同的效應。

　　為了深入闡明這種現象發生的原因，研究者就通過研究發現，組蛋白能夠從DNA上分離下來，而且大約30%的組蛋白能夠在DNA損傷的情況下發生降解，而這種過程能夠被所謂的檢查點反應所控制，而且核小體密度的降低不僅能夠增加DNA的可動性，還能夠增加染色質進行重組介導修復的可能性。

　　【8】Genome Res：深入研究組蛋白修飾機制或可幫助理解基因調節模式

　　doi：10.1101/gr.201038.115

　　近日，刊登在國際雜志Genome Research上的一篇研究論文中，來自新加坡A*STAR研究所的研究人員通過研究發現特殊類型的組蛋白修飾的獨特功能，這對于理解基因調節以及疾病的發生非常重要。

　　組蛋白是細胞核中的特殊蛋白，其可以組織DNA形成名為核小體的結構單位，幫助保護DNA以及控制基因的表達，目前有5種主要的組蛋白家族，不同家族的組蛋白有著不同的修飾表現。文章中研究者通過全基因組來觀察分析這些組蛋白修飾的模式，目的在于理解基因調節和疾病發生的過程，比如一種名為組蛋白乙酰化作用的組蛋白修飾和用以基因調節和增強轉錄的DNA不同位點的激活直接相關，然而對于組蛋白及其功能的表現研究者還有待于深入研究。目前有35種已知的組蛋白乙酰化作用，其中很多乙酰化作用并沒有明確的特征，大多數的調節基因組研究也將目光聚焦于H3K27ac和H3K9ac兩種組蛋白的乙酰化作用上。

　　【9】Science：特殊技術可解析組蛋白修飾奧秘 助力基因調節機制的理解

　　doi：10.1126/science.aad7701

　　刊登在國際雜志Science上的一項研究報告中，來自麻省總醫院、哈佛大學醫學院及博德研究所的研究人員通過研究設計出了一種新方法，該方法可以幫助解析組蛋白的修飾過程，進而闡明基因調節的特殊機制，同時文章中研究人員還對單一核小體組合性修飾的模式進行了圖譜的繪制。

　　為了確定一種基因是否可以被激活，或者和纏繞在DNA鏈上的組蛋白結構的共價修飾沒有關聯，研究人員就需要更好地理解組蛋白的修飾編碼機制；這項研究中研究者就設計了一種可以解析組蛋白改變的特殊技術，這項技術主要以多能干細胞和譜系定型細胞開始，隨后研究者挑選出特殊的核小體（包含組蛋白和DNA鏈的包裹結構），并且利用熒光物質對DNA鏈的末端進行標記。

　　【10】Genes Devel：組蛋白修飾的特殊標記或是開發長壽療法的新型靶點

　　doi：10.1101/gad.254144.114

　　對DNA纏繞的修飾蛋白進行研究或可幫助闡明線蟲、果蠅等生物基因調節和老化及長壽的關系，同時也可以為開發治療年齡相關疾病的新型靶向藥物提供希望。近日，一篇發表于國際雜志Genes and Development上的研究論文中，來自康奈爾大學的研究人員發表了其對組蛋白H3進行特殊修飾的研究。

　　如果說組蛋白就是線軸，那么DNA就是纏繞在線軸上螺線；組蛋白對于包裝細胞內的DNA非常必要，而其也可以被以多種方式所修飾，這些方式都可以影響DNA的包裝形式以及基因的開啟與關閉。名為H3K36me3的H3組蛋白的修飾指的是在H3蛋白的特殊位點上進行化學標記。研究者Sylvia Lee表示，我們描述了H3修飾的全基因組模式，隨后描述了年幼和年長的秀麗隱桿線蟲機體所有基因的表達，結果發現當基因（DNA）纏繞在H3上時，如果H3的修飾水平較低，那么基因的表達就趨向于隨著年齡增長而發生波動，同時如果H3處于高水平修飾的狀態，那么基因的表達就會隨著年齡增長而保持穩定的狀態。