人活著賴著一口氧氣2019年諾貝爾生理學或醫學獎解讀

　　 中國有句老話，人憑一口氣。瑞典卡羅琳醫學院的諾貝爾委員會也是這么想的。

　　北京時間10月7日，2019年諾貝爾生理學或醫學獎揭曉。美國哈佛醫學院教授威廉·凱林（ William G. Kaelin, Jr.），英國牛津大學教授彼得·拉特克利夫（ Peter J. Ratcliffe） 以及美國約翰霍普金斯大學醫學院教授格雷格·塞門扎（Gregg L. Semenza）分享了這一獎項，以表彰他們在細胞感知和適應氧氣變化機制中的發現。

　　發現“命門”

　　占地球空氣21%的氧氣對動物的生命維持至關重要，為了將食物轉化為有用的能量，幾乎所有動物細胞中的線粒體都會利用氧氣。

　　人人都知道氧氣的重要性，但細胞到底怎樣去感知和適應氧氣含量變化，卻一直是個謎題。

　　1992年，塞門扎發現了低氧誘導因子（HIF）；此后，拉特克利夫和凱林發現了低氧誘導因子的降解機制。低氧誘導因子的水平受氧氣含量影響。高氧狀態下，低氧誘導因子被修飾，從而被降解；低氧狀態下，低氧誘導因子不被修飾，不會被降解。

　　三人通過獨立開展研究，將細胞感受氧氣的過程講成了一個完整的故事——在低氧條件下，細胞里低氧誘導因子水平升高，導致這種蛋白水平升高的原因是它不能被降解，這種蛋白能通過轉錄調節引起一些低氧相關基因表達，比如調節促紅素基因表達，誘導一種負責血管生成的分子——血管內皮細胞生成因子基因表達等。

　　“血管生成和紅細胞生成代表兩個典型的低氧反應，足以說明低氧誘導因子正是細胞感受低氧的中心分子。”上海第二軍醫大學教授孫學軍說，“而且大家后來發現，人體內大約５％的基因可能都受到這個因子的轉錄調控。”

　　實際上，血管的生成對人體來說極為關鍵。比如腫瘤的生長，就需要生成大量的血管以供應營養。

　　“低氧誘導因子能夠調控腫瘤細胞的發生發展。”中國科學院院士、清華大學生命科學學院教授陳曄光告訴《中國科學報》記者，這意味著，腫瘤快速生長，導致腫瘤內部低氧后，誘導低氧誘導因子表達，從而促進血管生成，促進腫瘤長大。

　　那么，當人類掌握了這個秘密之后，能否運用它來治療疾病呢？

　　藥物研發進行時

　　多年來，科學界都希望能夠調控低氧誘導因子的表達，通過降解或維持該因子的含量水平，為腫瘤治療提供潛在藥物靶點。

　　“基礎研究是應用的基礎。這是一項很重要的基礎研究，幫助人類了解氧氣如何影響基因表達、細胞代謝，為諸多疾病的治療提供了希望。”陳曄光說，“除了腫瘤，還有很多疾病可能受到該因子的影響，比如冠心病等。”

　　此前，全球首個小分子低氧誘導因子脯氨酰羥化酶抑制劑羅沙司他已在中國和日本上市，用于治療透析患者因慢性腎臟病引起的貧血。

　　2019年7月，《新英格蘭醫學雜志》背靠背在線發表兩篇了關于腎性貧血羅沙司他的研究文章，這是該雜志首次發表由中國大陸醫生作為第一和通訊作者的新藥 III期臨床試驗，也是該雜志首次背靠背發表中國團隊的臨床試驗。

　　“羅沙司他是全新作用機制的國際首創原研藥，在中國首先獲批上市，具有里程碑式的意義。”中國醫學科學院血液病醫院（血液學研究所）副院長肖志堅透露，目前，羅沙司他正在中國和美國同步進行骨髓增生異常綜合征的II期臨床試驗，而中國馬上啟動III期臨床試驗。

　　不過，并不是所有人都非常樂觀。孫學軍表示，大家對動物細胞感受和適應氧氣水平改變的分子機制，已經基本搞清楚了。也有人根據這個領域相關發現，試圖研發抗擊腫瘤的新方法，“但目前來看，除了血管內皮細胞生長因子的單抗阻斷劑外，其他應用前景并不那么顯著”。

　　與中國學者合作密切

　　青海大學高原醫學研究中心主任格日力與和塞門扎是合作者，也是很好的朋友。在格日力的印象里，塞門扎高高的個子，一把大胡子，非常開朗，平易近人。“他來我們家做過客，像我們蒙古族人一樣喝酒，吃手抓羊肉，度過了非常快樂的時光。”

　　當然，他們交往的重點仍然是科學研究。塞門扎不僅對青藏高原藏族人群適應高原環境的機制抱有極大的熱情，也對這片土地上諸如藏羚羊等野生動物很感興趣，因為這些動物同樣表現出對低氧環境的神奇適應能力。

　　通過多年的合作，塞門扎和格日力團隊產出了一系列重要的成果。2018年，格日力和塞門扎作為共同通訊作者，在《生物化學和生物物理學研究通訊》雜志上發表了一項研究，闡述了高原鼠兔適應寒冷缺氧環境的分子機制。

　　他們還在青海蒙古族人“天驕一號”的全基因組序列圖譜、藏族適應低氧環境的機制等領域進行了廣泛合作研究，文章發表在《公共科學圖書館-遺傳學》、《自然-遺傳學》等雜志上。塞門扎曾明確表述，未來也會繼續同中方開展更多的合作。

　　簡介：

　　威廉·凱林（William G. Kaelin, Jr. ）1957年出生于紐約。他獲得了杜倫杜克大學的醫學博士學位，并在巴爾的摩的約翰霍普金斯大學和波士頓的達納-法伯癌癥研究所接受了內科和腫瘤學的專科培訓。他在達納-法伯癌癥研究所建立了自己的研究實驗室，并于2002年成為哈佛醫學院的教授。自1998年起，他擔任霍華德·休斯醫學研究所的研究員。

　　彼得·拉特克利夫（Sir Peter J. Ratcliffe） 1954年出生于英國蘭開夏郡。他在劍橋大學的岡維爾和凱斯學院學習醫學，并在牛津大學接受了腎病學的專業培訓。他在牛津大學建立了一個獨立的研究小組，并于1996年成為教授。他是倫敦弗朗西斯克里克研究所臨床研究主任，牛津塔吉特發現研究所主任，以及路德維希癌癥研究所成員。

　　格雷格·塞門扎（Gregg L. Semenza ）1956年出生于紐約。他在波士頓哈佛大學獲得生物學學士學位。1984年，他獲得了費城賓夕法尼亞大學醫學院的醫學博士學位，并在杜倫的杜克大學接受了兒科專家的培訓。他在巴爾的摩約翰霍普金斯大學做博士后培訓，并在那里建立了一個獨立的研究小組。1999年，他成為約翰霍普金斯大學的全職教授，并從2003年起，擔任約翰霍普金斯大學細胞工程研究所血管研究項目主任。