諾貝爾獎唱響“血與氧之歌”指明新的抗癌路

　　三位科學家因發現人體細胞感受、適應不同氧氣環境的機制而獲獎。

　　人體缺氧時，“缺氧誘導因子”被激發，會提醒超過300種基因，或者加快紅細胞生成、或者促進血管增長，從而加快氧氣輸送——這就是細胞的缺氧保護機制。

　　氧氣正常時，“缺氧誘導因子”被降解，避免過度反應。

　　氧氣傳輸營養、轉換能量。缺氧狀態是一把雙刃劍，它既能讓你生存，也能讓你滅亡。這取決于缺氧的是什么部位。

　　激活缺氧保護機制，加快供氧，能治療貧血、中風、突發性心臟病等因缺氧而導致的疾病。

　　抑制缺氧保護機制，阻斷供氧，能消滅同樣依靠氧氣生存的癌細胞。

　　北京時間10月7日下午5點30分，2019年諾貝爾生理學或醫學獎公布，三位獲獎者是：哈佛醫學院的小威廉·喬治·凱林（William G. Kaelin， Jr.），牛津大學的彼得·約翰·拉特克利夫（Peter J. Ratcliffe） 以及美國約翰霍普金斯大學醫學院的格雷格·塞門扎（Gregg L. Semenza）。

　　他們將共同分享900萬克朗（約合人民幣650萬元）的獎金。

　　他們的貢獻在于：發現了細胞感受與適應不同氧氣環境的機制。

　　人類一刻也不能離開氧氣，但一直未能揭示細胞如何適應氧氣濃度變化的機制。

　　三位科學家解開了這個謎題，同時也為治療癌癥、貧血和許多其他疾病找到了新的方向。為全球患者帶來福音的同時，也意味著巨大的經濟價值。

　　過去幾年一直位列全球十大暢銷藥抗癌藥物安維汀（Avastin，貝伐珠單抗），可以認為是最早運用本次獲獎機制的藥物，已為超過100萬患者進行治療，每年銷售額六七十億美元。而更多的新藥正在研發和試驗之中。

　　血與氧之歌：不多不少的微妙平衡

　　人類離不開氧氣。

　　劇烈運動、高原反應、傷口感染等情景，都會導致人體的全部或局部缺氧。

　　極度缺氧，會導致窒息而死。

　　遇到缺氧環境時，人體自有一套適應機制。

　　比如從上海到西藏，氧氣變得稀薄，有的人會身體不適，但往往經過幾天的調節，就緩過來了。而如果折中一點，從上海到云南，大部分人甚至不會有不適感。

　　那我們體內的細胞是如何進行調節的？

　　數百個基因幫助適應低氧環境

　　1960年代，科學家發現如果外界氧氣含量過低，體內紅細胞數量會急劇增加，從而增加對氧氣的攜帶、運輸能力，緩解缺氧。經過深入研究發現，低氧環境下，體內促紅細胞生成素（EPO）的含量會增加，從而刺激骨髓生成更多的紅細胞。

　　細胞要適應低氧環境，EPO是一個“大功臣”。但是，外界氧氣水平是如何控制EPO含量的呢？

　　實際上，除了EPO，人體內還有超過300種基因可以發揮異曲同工的功能，促進氧氣供給。比如血管內皮生長因子( vascular endothelial growth factor ， VEGF) ，可以促進血管的生長，為人體適應低氧環境發揮作用。

　　問題是，究竟是什么在激活、調控這300多種基因呢？

　　天性的呼喚

　　這時候，塞門扎的研究出場了。他原本的研究方向是地中海貧血癥，無心插柳，接觸到了EPO，自此走向了諾貝爾之路。

　　1992年，他發現一個像開關一樣的蛋白質復合物，能夠結合并激活其他基因，其中就包括EPO，從而生成紅細胞，適應低氧環境。就像天氣干燥時，內心有個潛意識提醒我們：你口渴啦，多喝水。塞門扎把它命名為低氧誘導因子-1（HIF-1）。

　　拉特克利夫的研究也發現，HIF-1的存在是細胞適應低氧環境的關鍵。

　　神奇的是，只有在低氧環境下，HIF-1 才能持續存活并發揮作用。一旦氧氣濃度正常了，HIF-1 就會被降解，也就是——死亡。

　　另一個問題來了，什么可以降解HIF-1？

　　水果不放冰箱容易壞

　　塞門扎和拉特克利夫研究的同時，凱林正在研究一種遺傳綜合征——希佩爾-林道綜合征（Von Hippel–Lindau disease，VHL綜合征），這是一種罕見的遺傳疾病，VHL是一種抑癌基因，VHL突變后，患某些癌癥的風險明顯增大。

　　凱林和拉特克利夫的研究都發現：VHL基因能夠與HIF-1發生相互作用。

　　在正常氧氣水平下，HIF-1會與一種酶結合，從而發生“改款”——這有點像水果放在外面容易變質腐化。“改款”后的HIF-1很容易被VHL識別并“綁定”，接著快速降解，就像處理垃圾一樣。

　　在缺氧環境下，此前與HIF-1結合的那種酶并不發生作用，HIF-1不被此種酶“綁定”，從而也不被VHL“綁定”——這就像水果在新鮮時就及時存入冰箱，避免了變質腐化。此后，HIF-1得以直接進入細胞核，在那里與一些特定的基因組結合，從而發揮激活、調節人體內逾300種基因的功能，促進氧氣的供給與傳輸。

　　至此，細胞如何感知并適應外界氧氣變化的機制已經清楚了。

　　“血與氧之歌”，癌癥、貧血新療法

　　了解細胞怎么適應供氧不足的環境，對攻克疾病至關重要。

　　北京大學基礎醫學院免疫學系副主任王月丹指出，HIF-1因子的出現，能促進新生血管的生長，因此，當發生腦梗塞或心肌梗死后，可以激活它促進側枝循環的形成，緩解腦組織或心肌缺氧的現象。而對于貧血患者，也能通過調控HIF-1通路，激活EPO，從而促進紅細胞的生成。對長期生活在氧氣稀薄地區的人們，也有希望改善健康狀況。

　　正常細胞需要氧氣，癌細胞同樣離不開它，如果用藥物減少HIF-1的產生或者抑制其功能，打破癌細胞的缺氧保護，凍結它獲氧的能力，就有可能抑制它的生長，甚至殺死它。

　　最早運用這一機制的藥物，應該是抗癌藥物安維汀（Avastin，貝伐珠單抗），通過抑制人類血管內皮生長因子(VEGF)的生物學活性而起作用。2004年獲FDA批準上市，已為超過100萬患者進行治療，過去幾年一直位列全球十大暢銷藥之中，每年銷售額六七十億美元。

　　在腎性貧血領域，基于低氧誘導因子（HIF）和氧感應突破性理論的藥物羅沙司他已于2018年12月17日在中國率先獲批上市。

　　此外，還有很多處于早期臨床試驗階段的藥物，效果最為顯著的當屬HIF-2α抑制劑PT2399。

　　2016年9月5日，《Nature》雜志發表美國德州大學西南醫學中心和中國中山大學附屬第一醫院的研究成果，PT2399要比用于腎癌治療的標準治療藥物舒尼替尼（sunitinib）更加有效和耐受性更好。舒尼替尼是輝瑞的一款藥物，年銷售額超過10億美元。

　　2018年獲得諾貝爾生理學或醫學獎的是免疫療法，其中的PD-1抑制劑是當前最熱的藥物。根據數據分析公司GlobalData近日一份《2025年全球最暢銷藥物》的報告，PD-1抑制劑中的領頭羊Keytruda（K藥） 2025年銷售額將達到225億美元，位居暢銷藥榜單首位，而第四位則是另一款PD-1抑制劑Opdivo（O藥），銷售額120億美元。

　　今年獲獎的“血與氧之歌”，在抗癌之路上又能創造多大的市場前景呢？

　　威廉·喬治·凱林（美國）

　　1957年生于紐約，哈佛醫學院丹娜-法伯癌癥研究所教授。長期致力于腫瘤抑制蛋白相關的抗腫瘤新療法研究，在VHL蛋白方面的研究成果為開發治療腎癌的VEGF抑制劑奠定基礎。目前，已有多個治療腎癌的VEGF抑制劑上市。

　　彼得·約翰·拉特克利夫（英國）

　　1954年生于英國蘭開夏，英國牛津大學教授，主要研究低氧狀態下細胞的反應。在2014年因為臨床醫學服務而被封為爵士。

　　格雷格·塞門扎（美國）

　　1956年生于紐約，美國約翰霍普金斯大學醫學院教授。1992年，因發現低氧誘導因子(HIF1) 而成為現代低氧研究的奠基人，對腫瘤學及心血管疾病等的研究產生了重要的影響。2008年成為美國國家科學院院士。

　　2010年，三位曾一起獲得了“加拿大版小諾貝爾獎”蓋爾德納國際獎，基本上拿到這個獎的科學家有四分之一之后都會獲得諾貝爾生理學或醫學獎。

　　2016年，三位科學家也一同獲得了醫學界的最高榮譽之一、“美國諾貝爾獎”拉斯科基礎醫學研究獎。