曾獲艾伯維領投的CAR巨噬細胞療法達成新合作

　　Phio Pharmaceuticals Corp.(納斯達克：Phio)，一家基于其專有的“自我遞送”RNAi (Self-delivering RNAi，sd-rxRNA)治療平臺開發下一代免疫腫瘤治療的生物技術公司，近期宣布與Carisma Therapeutics進行一項研究合作，評估其自傳遞RNAi化合物協同修飾Carisma嵌合抗原受體巨噬細胞（CAR-M）的潛力。

　　Phio方法的特別之處在于使用sd-rxRNA復合物進行離體處理，該過程沉默了免疫細胞中關鍵的免疫抑制受體基因的表達，從而增強這些細胞的免疫功能，作為一種新的過繼細胞療法，用于癌癥治療。

　　就在上個月（2019年8月15日），Phio Pharmaceuticals和德國環境健康研究中心（Helmholtz Zentrum München）達成合作，開發其“自我遞送”RNAi (sd-rxRNA？)平臺在T細胞和NK細胞過繼細胞療法中應用的新靶點。

　　Phio Pharmaceuticals總裁兼首席執行官Gerrit Dispersyn博士表示：“我們非常高興能與Carisma Therapeutics團隊合作，這是我們第一個將巨噬細胞應用于免疫治療的合作。通過將Carisma的利用CAR-M進行過繼細胞治療的獨特方法與我們的“自我遞送”RNAi 技術相結合，希望在我們的平臺之間展示潛在的協同作用，使我們能夠在未來為患者帶來新的和改進的過繼細胞療法。在此背景下，我們的總體戰略是生成可靠的數據，以驗證我們的平臺能武裝廣泛的免疫細胞從而對抗腫瘤。”

　　sd-rxRNA聯合CAR-巨噬細胞

　　近年來基因工程技術的發展使操縱人類免疫細胞治療癌癥成為可能。設計表達腫瘤識別受體的T細胞在血液惡性腫瘤中表現出了顯著的成功，但這些結果尚未轉化為實體腫瘤。以CAR-T細胞為例，初步的臨床研究表明，由于腫瘤微環境的性質，其在實體腫瘤中的作用有限。以T/NK/巨噬細胞細胞為基礎的過繼性細胞轉移(ACT)免疫治療方法中遇到的一個共同挑戰是需要找到一種抑制免疫抑制信號的方法，而該信號廣泛存在于免疫抑制性腫瘤微環境中。

　　克服免疫細胞的這種抑制將允許更有效的抗腫瘤反應，即為提高免疫細胞的抗腫瘤效力提供了一條有前景的途徑。Phio公司通過RNA干擾(RNAi)的力量在免疫細胞的檢查點RNAs翻譯成蛋白質之前破壞該特定的RNAs來下調免疫檢查點的調控水平，從而改善免疫效應細胞的功能，提高免疫效應細胞的適應性和持久性，增加其對腫瘤細胞的識別和免疫治療敏感性，將免疫效應細胞變成一把強力的武器去攻擊癌癥。這個思路已經應用于T/NK細胞療法在實體瘤的開發中。

　　而此次與巨噬細胞的結合或許是一種更強的組合。巨噬細胞是先天性免疫的關鍵效應細胞，并且具有強大的吞噬作用。浸潤在腫瘤組織中的巨噬細胞稱為腫瘤相關巨噬細胞(TAM)，是存在于腫瘤微環境中最為重要的免疫細胞，約占腫瘤間質免疫細胞總數的50%以上，具有既殺傷腫瘤又促進腫瘤生長的雙重作用，在惡性腫瘤的發生發展、侵襲轉移、免疫逃避及其血管和淋巴管生成等過程扮演著十分重要的角色。因此，相對于T細胞和NK細胞，巨噬細胞可能在免疫抑制性微環境中更容易浸潤腫瘤，這也是它用于實體瘤的優勢所在。

　　巨噬細胞通過“別吃我”信號甚至是吞噬治療性PD-1抗體來實現腫瘤的免疫逃逸，基于此也開發出了多項“策反”巨噬細胞的腫瘤免疫療法（主要是各類抗體）。Carisma Therapeutics由賓夕法尼亞大學幾位明星科學家聯合創辦，他們以一種不同尋常的方式挑戰實體瘤：CAR-巨噬細胞(CAR-M)。該公司于2018年6月27日完成了由AbbVie Ventures(艾伯維)和HealthCap領投的5300萬美元的A輪融資。

　　與CAR-T的概念相似，Carisma Therapeutics計劃從腫瘤患者身上提取巨噬細胞，通過基因工程的方法，使其表達能夠特異性識別腫瘤抗原的CAR，使巨噬細胞識別、殺傷、吞噬腫瘤細胞，將腫瘤抗原呈遞給T細胞，激活T細胞，實現腫瘤殺傷。

　　與其他免疫細胞不同，Carisma的CAR-M結合了一系列能成功治療實體瘤的關鍵特征：

　　能募集并進入實體瘤TME（腫瘤微環境）

　　在惡性實體瘤環境中生存的能力

　　能在存在免疫抑制因子的情況下維持抗腫瘤表型

　　選擇性破壞癌細胞的能力

　　通過呈遞被吞噬的腫瘤物質來激活適應性免疫反應的能力

　　“轉移性實體腫瘤一直是工程化細胞治療的難題。我們基于基因工程巨噬細胞的平臺技術，為這種疾病狀態提供了一個獨特的機會。”Carisma的聯合創始人兼副總裁Michael Klichinsky博士說，“我們很高興能與Phio合作，評估sd-rxRNA介導的基因沉默，這具有增強巨噬細胞免疫治療的潛力。”

　　“克服局部腫瘤免疫抑制仍然是治療癌癥的一個重大挑戰，”Phio Pharmaceuticals的首席開發官John A. Barrett博士表示，“巨噬細胞是天然免疫系統的前哨細胞，在大多數實體腫瘤中大量聚集。將Phio的基因沉默技術與Carisma的CAR-M技術相結合，有可能增強巨噬細胞的抗腫瘤活性，并可能進一步向免疫刺激表型傾斜，增強對腫瘤細胞的殺傷作用。我們相信我們可以利用這兩種技術將冷腫瘤變熱，并最終改善患者的預后。”

　　未來可期

　　Phio Pharmaceuticals與多家公司和學術機構建立合作關系以驗證其sd-rxRNAi技術能夠提高T細胞、TILS、NK細胞和樹突狀細胞對抗腫瘤的活性。目前，sd-rxRNA化合物正用于開發靶向PD-1、TIGIT和其他實體腫瘤的受體。同時Phio公司也一直在推進sd-rxRNAi方法進入臨床實驗的計劃，由于市場的巨大需要，有望成為市場的關鍵參與者。

　　而巨噬細胞由于其誘導腫瘤部位免疫抑制的重要機制，近年來成為腫瘤免疫治療中過繼細胞療法的又一重要方向。在這一領域布局和探索也已經拉開帷幕，例如，MaxCyte公司基于其特有的CARMA自體細胞治療平臺，利用mRNA非病毒技術來設計外周血單核細胞(PBMCs，巨噬細胞的前身)，使其表達針對癌細胞的CAR。基于這一技術的治療實體瘤的CAR細胞療法（MCY-M11）在去年7月已被FDA批準開始臨床試驗(NCT03608618)。

　　我們期待此次Phio Pharmaceuticals和Carisma Therapeutics的合作能推動巨噬細胞調節的癌癥治療的發展，同時也期待sd-rxRNAi技術能助T/NK/巨噬細胞突破腫瘤免疫細胞療法的局限性，取得更大的進展！