基于八大基因組學數據庫構建迄今最完整的癌癥eRNA圖譜

　　增強子RNA（eRNA）是一種從增強子轉錄的非編碼RNA。目前，科學家已經在人類細胞中鑒定出數以萬計的eRNA，其中許多都在RNA轉錄過程中發揮重要作用，以介導靶基因的激活。在人類癌癥中，癌基因或致癌信號通路的激活通常引起增強子的激活和eRNA的產生。例如，ESR1的激活可以整體上增加乳腺癌中eRNA的轉錄。此外，癌基因誘導的eRNA在某些情況下可以直接促進腫瘤發生。雖然人們越來越認識到eRNA在致病基因轉錄控制中的關鍵作用，但eRNA在癌癥中的系統結構和潛在功能仍未得到充分探索。

　　近日，美國德克薩斯大學休斯敦健康研究中心的韓冷教授研究團隊聯合李文博教授研究團隊在Nature Communications發表了迄今最完整的癌癥eRNA圖譜，并揭示了eRNA在癌癥治療中的潛在臨床應用，證明許多eRNAs具有強烈的癌癥類型特異性表達模式，eRNAs或可作為癌癥治療中強有力的診斷或預后標志物。文章題為“Transcriptional landscape and clinical utility of enhancer RNAs for eRNA-targeted therapy in cancer”。

　　研究團隊整合了來自TCGA和CCLE的癌癥病人和癌細胞系的組學數據，跨越31種癌癥類型，成功構建了迄今最全面的癌癥eRNA圖譜，描述了eRNA的癌癥特異性表達和癌癥種系特異性表達特征，揭示了eRNA在不同癌癥類型臨床治療中的應用前景。分析發現，eRNA數量與測序深度無關，并且eRNAs的組織特異性模式是穩健的。

癌癥eRNA表達圖譜

　　同時，研究團隊還整合了來自ENCODE、FANTOM、表觀基因組學路線圖項目和4D細胞核組學項目的多組學數據。通過分析eRNA與編碼基因之間的基因組距離及表達相關性以及多組Hi-C數據，研究人員構建了eRNA的調控網絡。綜合分析表明，eRNA的特異性表達與轉錄因子特異性調控密切相關，至少在一種癌癥類型中，典型癌信號通路中80%以上的基因與特定的eRNAs高度相關。eRNA可對其靶基因（包括臨床可操作基因和免疫檢查點）進行初步調控，參與多種癌癥信號通路，揭示了eRNA在調控致癌信號通路的重要作用，以及在癌癥臨床治療基因調控中的關鍵作用。

eRNA和推測靶基因在10條癌癥信號通路中的作用。

　　此外，該研究還整合了GDSC和CTRP的藥物基因組學數據庫，首次證實eRNA可影響癌癥細胞對抗癌藥物的敏感性和抵抗性，并可能通過一條或多條癌癥信號通路影響藥物反應。研究人員確定了一組臨床相關eRNA，描述了一種eRNA（NET1e，在乳腺癌中高表達）的致癌潛力和治療相關性，以支持eRNA靶向療法的臨床可行性。研究發現，NET1e激活可促進癌細胞的生長，NET1e原位過表達會導致癌細胞對抗癌藥物BEZ235和Obatoclax產生耐藥性。

跨不同癌癥信號通路的eRNA（頂部）和藥物（底部）之間的關聯。

　　這項發表在Nature Communications的最新研究證明，許多eRNAs具有強烈的癌癥類型特異性表達模式，eRNA或可成為癌癥治療中強有力的診斷或預后標志物，為癌癥臨床治療中提供新見解。同時，該研究發現了一系列轉錄因子可作為eRNA生物發生的潛在調節因子，極大地拓展了人們eRNA的認識。值得關注的是，該研究團隊建立了癌癥eRNA數據庫（eRic，https://hanlab.uth.edu/eRic/），允許用戶下載eRNA表達、調控、靶向基因、臨床相關性及藥物敏感性數據信息。

　　參考資料：

　　Transcriptional landscape and clinical utility of enhancer RNAs for eRNA-targeted therapy in cancer

　　https://www.nature.com/articles/s41467-019-12543-5