CART涉足艾滋治療！“癌癥導彈”能否轟碎HIV？

　　1981年，美國首次發現艾滋病人，隨后艾滋病迅速在全球廣泛流行。然而目前尚無根治艾滋病病毒（HIV）感染的有效藥物，抗逆轉錄病毒療法（ART）下仍持續存在的HIV潛伏庫使得患者必須終身服藥。想要徹底消滅HIV，只有持續有效的免疫反應才能實現。說到免疫療法，我們很容易想起如今癌癥領域發展得如火如荼的“導彈”——CAR-T。這枚“導彈”在艾滋病治療領域能否也有奇效呢？

　　近日，美國格萊斯頓研究所的研究人員開發了一種新型CAR-T，將HIV廣泛中和抗體（bNAb）與殺傷性T細胞相結合，成功消滅了大量HIV感染的細胞，同時顯著縮小了HIV潛伏庫，有望實現艾滋病的持續緩解或功能性治愈！

CAR-T在艾滋病領域應用，必須翻越兩座大山

　　CAR-T療法是利用基因工程改造T淋巴細胞，對其導入特定基因，使其可編碼特定的嵌合抗原受體（CAR），進而獲得識別腫瘤細胞表面標志物的能力，最終實現對腫瘤細胞的準確高效殺傷。該原理在艾滋病治療領域同樣適用，因為HIV感染的細胞也具有獨特的表面特征。這是否意味著只要制造出以相應受體為靶點的CAR-T細胞，就可以實現HIV感染細胞的精準打擊呢？

　　現實給予了我們沉重一擊——過往的艾滋病CAR-T細胞治療嘗試皆以失敗告終，未能達到預期效果。這是為什么呢？我們知道，艾滋病與癌癥終歸還是不同的。首先，T細胞是HIV感染的首要目標，CAR-T接近HIV感染的細胞后，就已經成為了HIV的侵襲對象，CAR-T尚來不及發揮作用，就已經在HIV的攻擊下丟盔卸甲，毫無還手之力。其次，病毒最大的特征就是結構簡單，復制變異都極快，這就導致HIV毒株多樣性難以控制，耐藥毒株比例日益增加，表達的受體自然也千奇百怪，因而僅能針對單一獨特受體分子的傳統CAR-T面對HIV只能應接不暇。所以，想要實現艾滋病CAR-T治療，就必須翻越HIV對T細胞的毒性和HIV受體多樣性這兩座大山。

　　ConvertibleCAR--bNAbs 成功“轟碎”HIV

　　目前HIV的治療研究除了相關控制藥物的研發，還有許多人致力于抗HIV抗體的研究，其中bNAb被譽為HIV疫苗的新希望。見字明意，HIV的“廣泛中和抗體”自然對絕大多數HIV毒株皆有中和作用。然而，bNAb僅對HIV毒株有效，對其感染的細胞卻是無能為力。簡而言之，bNAb需要一個“幫手”幫它殺滅細胞，使HIV暴露出來，而CAR-T正是針對細胞的療法！那這二者相結合是否就可相輔相成呢？研究人員通過將bNAb和CAR-T相結合，使得bNAb獲得了對細胞的殺傷能力，同時bNAb可將試圖入侵CAR-T的HIV病毒完美中和，而細胞破碎后的HIV病毒也可以交給bNAb來解決。這就確保了CAR-T順利發揮免疫作用。第一座大山成功翻越！

　　CAR-T的功能有了保證，接下來就是怎樣讓CAR-T精確打擊被HIV感染的細胞。研究人員發現被HIV感染的免疫細胞皆廣泛表達變異的NKG2D受體的配體，因此，他們對CAR-T進行基因工程改造，使其表面定量表達變異NKG2D受體，加上bNA，開發出了新型CAR-T——ConvertibleCAR--bNAbs。進入患者體內后，ConvertibleCAR可根據變異NKG2D的受體配體結合作用準確識別被HIV感染的免疫細胞。因為變異NKG2D配體在絕大多數被感染細胞中皆有表達，這就避免了因HIV毒株多樣性導致的治療困境，這也成功解決了第二個難題。

　　研究結果顯示，綜合了bNAb抗體活性、變異NKG2D受體配體結合活性和CAR-T殺傷力的ConvertibleCAR--bNAbs可特異性消滅HIV感染的CD4 T細胞，而且不傷害未被感染的細胞。同時，ConvertibleCAR--bNAbs還可以有效殺死同一培養物中混合的癌細胞和HIV感染的細胞，這就意味著ConvertibleCAR--bNAbs保留了CAR-T對腫瘤的殺傷功能。最重要的是，ConvertibleCAR--bNAbs還可有效攻擊艾滋病人體內的HIV潛伏庫，這就意味著艾滋病的持續緩解或功能性治愈不再遙不可及！

　　但是，這項技術離正式進入臨床還有一段距離，新技術仍有不少問題亟待解決，比如想要增強ConvertibleCAR--bNAbs的作用免不了要激活HIV潛伏庫，但如何激活、激活程度都是必須審慎考慮的問題。但終歸還是有了希望，我們滿懷信心，也許艾滋病患者的春天真的該來了。

　　參考文獻：

　　Eytan Herzig,et al.Attacking Latent HIV with convertibleCAR-T Cells, a Highly Adaptable Killing Platform.Cell.