Cell子刊發現別構調節PGAM1抑制非小細胞肺癌的新途徑

　　 上海交通大學醫學院藥理學與化學生物學系沈瑛副研究員課題組在國際頂級期刊《Cell Metabolism》（影響因子22.415）在線發表論文，論文題目為“A novel allosteric inhibitor of phosphoglycerate mutase 1 suppresses growth and metastasis of non-small cell lung cancer”。率先報道磷酸甘油酸變位酶1（phosphoglycerate mutase 1,PGAM1）新型別構抑制劑對非小細胞肺癌的增殖、耐藥和轉移等生物學活性的多重抑制作用，揭示通過別構調節PGAM1同時干預PGAM1的代謝酶活性和非代謝酶依賴的蛋白-蛋白相互作用的抗腫瘤藥理學新機制。

　　PGAM1作為糖酵解通路的重要酶之一，PGAM1催化糖酵解通路中3-磷酸甘油酸（3-PG）轉化生成2-磷酸甘油酸（2-PG），促進葡萄糖代謝和能量生成，通過調節3-PG與2-PG的轉化平衡來影響其他代謝通路，參與細胞內生物大分子合成和維持氧化還原穩態，促進腫瘤細胞增殖。不僅如此，PGAM1還能不依賴于其代謝酶活性，與α-平滑肌肌動蛋白（α-smooth muscle actin, ACTA2）相互作用，促進腫瘤細胞轉移。研究表明，PGAM1在多種惡性腫瘤包括非小細胞肺癌中普遍高表達，且與不良預后呈負相關，在腫瘤發生發展中都起著重要作用。因此，PGAM1可作為腫瘤代謝調控的新靶標，其抑制劑的研發受到越來越多的關注。

　　研究團隊通過共晶結構解析，對先導化合物優化改造，得到了一種新型的PGAM1別構抑制劑（命名為HKB99），具有高選擇性、高活性、低毒性優勢。藥理學研究表明：HKB99巧妙避開了與3-PG直接競爭底物結合位點，與PGAM1鄰近底物結合口袋的別構位點相互作用，抑制3-PG向2-PG轉化，顯著降低PGAM1代謝酶活性；同時，HKB99別構結合PGAM1，“鎖住”了201-210段氨基酸的構象，大大削弱PGAM1與ACTA2相互作用，從而抑制非小細胞肺癌和分子靶向藥物厄洛替尼耐藥的肺癌細胞的生長和轉移。進一步研究表明HKB99通過上調細胞中活性氧（ROS）水平，激活JNK/c-Jun信號通路誘導非小細胞肺癌細胞凋亡；使p-AKT和p-ERK激活減少，抑制非小細胞肺癌細胞的增殖。該研究工作首次闡明別構調節PGAM1，能同時抑制PGAM1代謝酶活性和非代謝酶依賴的蛋白-蛋白相互作用，發揮抗腫瘤作用的分子機制；揭示PGAM1作為抗腫瘤藥物新靶標，為靶向代謝酶的抗腫瘤藥物設計和開發提供新思路。

　　該工作聯合復旦大學藥學院和上海中醫藥大學合作完成。上海交通大學基礎醫學院沈瑛副研究員、復旦大學藥學院周璐副教授和上海中醫藥大學陳紅專教授為該論文共同通訊作者。復旦大學藥學院2013級博士研究生黃科、上海交通大學醫學院2018級博士研究生梁倩和2016級碩士研究生周燁為論文共同第一作者，其中梁倩由陳紅專教授和沈瑛副研究員共同指導。來自上海市轉化醫學協同創新中心、中國科學院上海藥物研究所、國家癌基因和相關基因重點實驗室、教育部細胞凋亡和分化重點實驗室、芝加哥大學化學系等單位的多位專家參與了這項工作，受到國家自然科學基金、上海市教委一流學科建設等的支持。

　　近年來，沈瑛副研究員聚焦肺癌代謝調控和靶向藥物耐藥性的機制研究，已作為通訊作者在Theranostics（2018，2019，影響因子8.063）等國際雜志發表重要成果。HKB99已申請國家發明ZL（PGAM1別構抑制劑HKB99在制備治療肺腺癌藥物中的應用，申請號：201910284333.4）。