CA199在胰腺癌中的應用價值及局限性

胰腺癌是一種惡性程度高，預后極差的腫瘤，且發病率在世界范圍有逐年上升的趨勢。近20年，胰腺癌的發病率美國增加了3倍，我國增加了6倍。美國癌癥協會2009年資料顯示胰腺癌的發病率已居惡性腫瘤的第10位，病死率居惡性腫瘤的第4位，5年生存率僅為5％。早期診斷是提高胰腺癌治愈率的關鍵因素。血清學腫瘤標志物檢測在腫瘤的普查、診斷和預后判斷等方面具有較大的使用價值。糖類抗原CA19-9是國內外應用最多的胰腺癌腫瘤標志物，但臨床上對其認識還有一定的偏差，存在著過分依賴和重視不夠的現象。本文將就血清CA19-9檢測在胰腺癌中的應用價值及局限性進行綜述。

01-CA19-9的來源與命名

CA19-9是一種粘蛋白型的糖類蛋白腫瘤標志物，為細胞膜上的糖脂質，在血清中以唾液粘蛋白形式存在，分布于正常胎兒胰腺、膽囊、肝、腸和正常成年人胰腺、膽管上皮等處。1979年Koprowski等用結腸癌細胞系WS1116免疫小鼠，并與骨髓瘤雜交得到NS1116（19-9）單克隆抗體，CA19-9抗原可由鼠單克隆抗體1116NS19-9識別故命名。

02-CA19-9在胰腺癌診斷中的應用價值

早在1990年，Steinberg通過24個試驗研究，以37 U/ml作為診斷臨界值，發現CA19-9對胰腺癌診斷的敏感性和特異性分別為81%和90%；當將診斷臨界值提高到100 U/ml，特異性提高到98%，但敏感性降低到68%；當將診斷臨界值提高到1000 U/ml時，特異性提高到99.8%，敏感性僅有41%。因此，CA19-9通常以37 U/ml作為胰腺癌診斷臨界值 。Goonetilleke及Siriwardena在2007年以“胰腺癌”及“血清腫瘤標志物”為關鍵詞在MEDLINE數據庫進行檢索，只選取其中提供了敏感性和特異性數據的2283例病例進行研究，得出結果為：CA19-9的中位敏感性為79%（70%~90%），中位特異性為82%（68%~91%），其他的一些胰腺癌血清腫瘤標志物如CA242、CA50、Span-1、Dupan-2和癌胚抗原（CEA）等的敏感性和特異性均不優于CA19-9。總體講，國外研究CA19-9 對有癥狀的胰腺癌診斷的敏感性和特異性分別為79%~81% 和 82%~90%。國內對CA19-9在胰腺癌診斷的價值也有不少研究。黃美君等應用微粒子酶免疫發光法測定血清CA19-9水平，分別測定胰腺癌患者(病例組，56例)、除外胰腺癌的其他消化系統腫瘤患者(對照組，56例)及體檢中心健康成人(正常組，56例)的CA19-9情況，結果病例組CA19-9水平顯著高于對照組和正常組(P＜0.05)；與正常組比較，病例組CA19-9診斷胰腺癌的敏感性為82.1%，特異性為98.2%。韋振元等利用標記免疫分析比較了血清CA50、CA125、CA19-9和CA153在胰腺癌和其他腫瘤中的價值，其中涉及36例胰腺癌和68例正常對照組，結果提示CA19-9是診斷胰腺癌的最好指標之一(P＜0.001)。但目前國內有關血清CA19-9診斷胰腺癌的文獻還缺乏大樣本及設計嚴格的研究。

03-CA19-9在胰腺癌療效及預后判斷中的價值

許多研究表明CA19-9可以作為胰腺癌手術療效觀察及判斷預后的指標。陶鵬輝采用酶聯免疫吸附試驗對42例胰腺癌患者測定血清CA19-9水平，結果提示胰腺癌患者在術前血清CA19-9水平顯著高于對照組及胰腺良性疾病組(P＜0.01)，術后6個月與健康者比較差異無統計學意義 (P＞0.05)，而術后1年復發組血清CA19-9水平又明顯地高于對照組(P＜ 0.01)，說明血清CA19-9對胰腺癌的早期診斷、手術療效觀察及術后腫瘤復發均有重要的臨床應用價值。張麗中等研究報道CA19-9隨著胰腺癌的病程進展而逐步升高，認為血清CA19-9的檢測對胰腺癌判斷預后有價值，術后檢測CA19-9可提示腫瘤切除是否充分，判斷腫瘤復發、轉移。Waraya等報道了89例JPS分期為3~4期的胰腺癌手術患者，29例CA19-9≤37 U/ml者，5年生存率為60%，另外66例CA19-9＞37 U/ml，5年生存率僅為4%，提示可通過CA19-9水平來判斷胰腺癌的預后。最近來自澳大利亞的一項隊列研究，分析了260例胰腺癌手術切除的患者：中位生存期在術前CA19-9＜120 U/ml 者為22.2個月，＞120 U/ml者為 16.7個月（P=0.0058）；術后CA19-9＜37 U/ml者為25.6個月，37~120 U/ml者為20.7個月，＞120 U/ml 者為14.8個月（P=0.0052）；圍手術期 CA19-9 正常者預后較好，5年生存率達42%。血清 CA19-9 檢測還可以作為胰腺癌放化療效果的觀察指標。王宇等報道伽馬刀立體定向放射治療能明顯降低胰腺癌血清的CA19-9水平。

04-CA19-9在胰腺癌診斷及篩查應用中的假陽性

許多研究表明CA19-9升高還可見于良性疾病。Goonetilleke等研究提示CA19-9的特異性有限，在非惡性疾病所致黃疸中出現了假陽性結果。國外有諸多文獻報道，一些良性疾病，包括急慢性胰腺炎、肝硬化、膽管炎及梗阻性黃疸均可以使CA19-9的水平升高,在急性膽管炎的患者中，CA19-9水平甚至可以超過1000 U/ml。國內報道的關于CA19-9在良性疾病中升高的文獻不多，2010年齊國娟等對該醫院良性膽道疾病26例進行研究，發現CA19-9升高者（40~399 U/ml）占22.2%，認為在良性膽道疾病中CA19-9升高的現象在臨床上沒有得到足夠重視。王繼恒等選取60例經內鏡逆行胰膽管造影術(ERCP)證實為膽總管結石的患者，對其血清CA19-9水平進行分析，發現57%（34例）的患者CA19-9水平升高，并且其中4例CA19-9＞1000 U/ml，年齡均超過65歲，合并有嚴重的化膿性膽管炎或重癥胰腺炎。本作者在多年ERCP診治中也發現，膽總管結石引起的梗阻性黃疸的患者中，CA19-9升高者占有很高的比例，且升高水平＞1000 U/ml者并不罕見，但經ERCP解除膽道梗阻后，其數值很快降至正常，這與上述文獻報道基本一致。

CA19-9升高還可見于胰腺癌以外的惡性腫瘤。在多種腺癌特別是進展期胃癌中，CA19-9水平也可能升高。Steinberg在一個較大樣本的研究中發現，59名膽管癌患者中67%、254名胃癌患者中41%、664名結直腸癌患者中34%、9名食管癌患者中22%和168名肝細胞癌患者中49% CA19-9水平均升高。

作為一個診斷指標，CA19-9存在其局限性，作為胰腺癌的篩查指標，CA19-9給出的結論也不甚理想。2004年kim等對70 940名無癥狀人群篩查CA19-9水平，其中1.5%(1063例)患者CA19-9水平升高，但這1063例患者進一步檢查發現僅有4名胰腺癌患者，陽性預測值為0.9%。Chang等2006年報道的結果與此接近，其共篩查了5343名無癥狀人群，7.2%（385人）血清CA19-9升高(＞37 U/ml)， 其中只有2例是胰腺癌，其他惡性腫瘤58例，這2例胰腺癌血清 CA19-9分別為88.4 U/ml和46 885 U/ml。

05-CA19-9在胰腺癌應用中的假陰性

CA19-9假陰性亦在胰腺癌診斷中出現。1946年Mourant在一個名叫Lewis的患者血清中首先發現一種天然抗體，大約與22%的英國人紅細胞發生反應，被稱為抗-Le。這是一種存在于唾液與血漿中的可溶性抗原，紅細胞獲得Lewis表型是通過從血漿吸附Lewis物質于紅細胞上。Takasaki 等報道，CA19-9在Lewis a-b-（即Lewis血型a和b均為陰性）基因型的人群中無法表達，CA19-9的抗原決定簇分子合成于Lewis a血型基因，基因型為Lewis a-b-型的人群無法合成CA19-9抗原決定簇，其糖鏈的合成多停留在CA19-9的前體CA50的階段，因而此血清型的腫瘤患者會表現為CA19-9陰性而CA50陽性。另外，Lamerz驚奇的發現，Lewis a-b-基因型的患者所占比例為34%，遠遠高于之前文獻提到的7%~10%。有關中國人Lewis a-b-型的報道較少， Safi認為約在5.9%~23.1%之間。其同時還指出，如果將Lewis a抗原因素考慮進去，去除Lewis a陰性基因型患者， CA19-9在有癥狀的胰腺癌患者中的診斷靈敏度可達92%。

除此以外，Steinberg報道了CA19-9對早期胰腺癌缺乏敏感性，胰腺腫瘤＜3 cm的患者只有50%會出現CA19-9水平升高。他同時指出：低分化腺癌與中高分化腺癌相比，似乎產生較少的CA19-9。

06-CA19-9與其他腫瘤標志物聯合應用

其他用于胰腺癌的腫瘤標志物還有CA242、CA724、CA50等糖類抗原及CEA、胰癌胚抗原（POA）、胰腺γ-谷氨酰轉移酶（PGGT）等，其在胰腺癌的診斷、治療監測及預后評估中也具有一定作用，但尚未能找到一個敏感性及特異性均較高的胰腺癌腫瘤標志物，近年傾向于將幾種敏感性、特異性較高的腫瘤標志物聯合檢測。聯合檢測CA199、CA242、CA125、CEA診斷胰腺癌的敏感、特異性均高于單一標志物檢測。聯合檢測CA19-9、CA242、CEA可以提高胰腺癌診斷的特異性。腫瘤標志物的聯合檢測雖然在一定程度上提高了胰腺癌診斷的敏感性，但過高的假陽性率容易降低檢測的特異性，并且同時增加了患者的經濟負擔。因此，聯合檢測應采取分階段檢測或者與影像學檢查相互配合，以期提高檢測的特異性。

總之， CA19-9雖然不是胰腺癌特異性的標志物，有較高的假陽性率和一定的假陰性率，但血清CA19-9檢測方便，正確分析其水平的升高及動態監測其數值的變化有助于胰腺癌的診斷、鑒別診斷、判斷療效和預后。