腫瘤標志物“分列式”

癌細胞靜悄悄、無休止、無秩序地增生、轉移,大量消耗體內營養物質,導致身體免疫機制下降，直到出現身體癥狀或健康體查時才會注意到它。癌細胞發生、增殖和轉移等過程中在患者身體內留下一些蹤跡。捕捉到隱藏到這些悄無聲息的癌癥信號——腫瘤標志物，可以幫助醫生癌癥診療過程中做出更加精準的判斷。

返祖信號

癌細胞被認為一種返祖現象，成體細胞經過去分化返回了類似于胚胎干細胞的幼稚狀態，巧妙地避開了人體免疫系統和藥物的攻擊，并重新表達胚胎時期特有的一些分子信號。

癌胚蛋白：人類成體細胞發生癌變時會出現去分化現象，某些被關閉的基因重新激活，分泌一些胚胎時期特有的蛋白，包括甲胎蛋白（AFP）、癌胚抗原（CEA）、胰胚胎抗原（POA）癌胚鐵蛋白 （CEF） 等；AFP可以在大約80%的肝癌患者血清中升高，在生殖細胞腫瘤出現AFP陽性率為50%；CEA升高主要見于結/直腸癌、胃癌、肝癌、肺癌、胰腺癌、乳腺癌、卵巢癌、子宮及子宮頸癌、泌尿系腫瘤等，其他惡性腫瘤也有不同程度的陽性率。

分化抗原：惡性腫瘤細胞通常發生去分化到細胞發育的某個幼稚階段，其形態和功能均類似于未分化的胚胎細胞，可表達其他正常組織的分化抗原，如胃癌細胞可表達ABO血型抗原，或表達該組織自身的胚胎期分化抗原。Melan-A、gp100和tyrosinase等屬于此類抗原。

異常代謝信號

癌細胞通過不同尋常的代謝途徑獲取維持不斷增殖所必需的分子材料和能量，主要依賴糖酵解進行代謝，其耗糖速度遠大于正常細胞。癌細胞異常代謝導致一些同工酶、激素、血漿蛋白等發生改變。

酶類標志物：腫瘤狀態時，血清中某些酶活力或同工酶譜將發生異常改變，如：前列腺酸性磷酸酶（PAP）、乳酸脫氫酶（LDH）、α-L巖藻糖苷酶（AFU）、堿性磷酸酶（ALP）、γ-谷氨酰轉肽酶（γ-GT）、神經原特異性烯醇化酶（NSE）、谷胱甘肽S-轉移酶（GST）等同工酶均可作為腫瘤標志物。端粒酶是一種反轉錄酶，可修補端粒序列。在正常機體中除少數干細胞和生殖細胞外，體細胞中端粒酶均處于失活狀態，但是幾乎在所有腫瘤細胞中均可檢測到此酶的活性，因此可作為腫瘤標志物。

激素標志物：非內分泌癌組織中出現激素樣物質，稱為異位激素。內分泌腺癌使分泌的激素增加，稱為原位激素異常。這兩種情況均可作為腫瘤診斷的依據。甲狀腺髓樣癌、肺腺癌及小細胞肺癌的病人血清降鈣素（CT）明顯升高。在妊娠和患絨毛膜上皮癌時人絨毛膜促性腺激素（hCG）明顯增高。人胎盤催乳素（HPL）、促腎上腺皮質激素（ACTH）、生長激素（GH）、甲狀腺旁激素（PTH）等也可作為腫瘤標志物

血漿蛋白標志物：血清蛋白是最早發現的腫瘤標志物，如β2微球蛋白（β2m）在臨床上多用于證實淋巴系統腫瘤，鐵蛋白（Fer）可輔助診斷肝癌，本周蛋白（BJP）是多發性骨髓瘤的典型標志物。一般來講這類標志物特異性稍差，但檢測方法相對比較容易，常作常規檢測項目。

多胺類標志物：一類有兩個堿性氨基低分子族化合物，主要由鳥氨酸脫羧生成的腐胺（PUT）及來自甲硫氨酸的精胺（SPM）和精脒（SPD）等一類內源性小分子直鏈有機堿組成，能對帶負電荷的核酸和蛋白質大分子起到螯合作用。多胺類物質普遍分布于生物體細胞內與DNA、RNA及蛋白合成關系密切。正常人體細胞對體液中多胺的刺激，通過負反饋機制使細胞內多胺合成下降。腫瘤病人尿中多胺濃度明顯升高，多胺能抑制機體免疫排斥反應，促使腫瘤細胞加速生長。

熱休克蛋白：熱休克蛋白是細胞在某些環境因素或應激條件刺激下形成的一類具有分子伴侶特性的蛋白質，廣泛存在于從細菌到哺乳動物的各類細胞中。Hsp90α是熱休克蛋白家族中的重要成員，參與了癌癥發生與轉移幾乎所有的主要活動，肺癌、肝癌、乳腺癌、結直腸癌、前列腺癌、胰腺癌、胃癌等惡性腫瘤患者血液里Hsp90α含量明顯多于健康人。

基因突變信號

從分子生物學的角度，一般認為人類癌癥是由致癌基因和腫瘤抑制基因突變積累造成的，包括基因點突變、重排、缺失、甲基化，擴增和插入等，基因突變可及其相關產物可以臨床檢測。

糖蛋白抗原：是腫瘤細胞膜的糖蛋白或糖脂等結構成分，包括細胞癌變過程出現的新抗原（neoantigen）或腫瘤細胞異常或過度表達的抗原物質，如腫瘤特有的或只存在于某種腫瘤細胞而不存在于正常細胞的腫瘤特異性抗原(TSA)，非腫瘤細胞所特有的含量在癌變時明顯增高腫瘤相關抗原(TAA)，常用的CA系列有：卵巢癌相關抗原CA 125、胰腺腸癌相關抗原CA 19-9、乳腺癌相關抗原CA 15-3、前列腺特異性抗原（PSA）等。

過度表達的抗原：組織細胞發生癌變后，多種信號轉導分子的表達量遠高于正常細胞。這些信號分子可以是正常蛋白，也可以是突變蛋白，其過度表達還具有抗凋亡作用，可使瘤細胞長期存活，這類抗原包括ras、c-myc等基因產物。

原癌基因：參與細胞的生長、分裂和遷移的重要功能的基因，是維持機體正常生命活動所必須的，在進化上高度保守，正常情況下，原癌基因處于抑制狀態。原癌基因的突變屬于顯性突變，因為等位基因中的任何一個基因突變都可能表現為過量表達，導致基因的過表達，或產物蛋白活性增強，細胞分裂失控，已發現EGFR、ras、myc、src、sis、myb等家族100多種原癌基因，有人將他們比作汽車的油門。

抑癌基因：一類抑制細胞過度增殖、促進分化和抑制細胞遷移的負調控基因，它們的基因突變也可能使細胞進入惡性增殖的狀態，這種突變屬于隱性突變，一對等位基因其中一個突變不足以致癌。轉錄調節因子Rb、p53，負調控轉錄因子WT，以及 p15、p16、p21、NF-1、PTEN、BRCA1、BRCA2、APC、Axin等都屬于抑癌基因，幾乎一半的腫瘤患者存在p53基因的失活突變，有人將其比作是汽車的剎車。

DNA甲基化標志：DNA甲基化是一種表觀修飾，它在不改變DNA序列的情況下，對個體的生長、發育、基因表達模式以及基因組的穩定性起到重要的調控作用。致癌物質的作用下，使原癌基因的甲基化程度降低而導致癌癥，這是因為致癌物質降低甲基化酶的活性。DNA總體甲基化水平（即甲基化譜）和特定基因甲基化程度改變可作為腫瘤診斷指標。

單核苷酸多態性(SNPs)：在基因組水平上由單個核苷酸的變異所引起的DNA序列多態性。打個比方，如果人體23對染色體是23本書，人體基因30億個堿基對是這些書中的文字，那么單核苷酸多態性就是浩瀚書海中的排印錯誤，被“印刻”在染色體中，世代相傳。SNP在人類基因組中廣泛存在，估計其總數可達300萬個甚至更多，研究人員發現超過90個SNPs和乳腺癌發病直接相關。

核酸信號

在腫瘤病人的血液、尿液和痰中可發現癌癥特異性的miRNA、lncRNA，癌細胞在破裂和死亡時會釋放出飄浮在血液中的基因組片段ctDNA等碎片，這些含有某些類型癌癥特征的核酸可作為液體分子標記物。

microRNA：microRNAs(miRNAs)是近年來發現的一類長度為18—24個核苷酸的非編碼小分子 RNA，參與調控個體發育、細胞凋亡、增殖及分化等生命活動，miRNA 可以擔任抑癌基因或者癌基因，與腫瘤的形成有著密切的聯系，miRNA也被認為可用于腫瘤的診斷分型，但RNA與蛋白質與DNA相比其穩定性差，分離純化也相對困難，并且此類生物標志物用于定性分析易受到樣本遺傳背景的干擾。

血小板RNA：腫瘤細胞能將（突變的）RNA轉入血小板中，在癌細胞和腫瘤微環境的基質細胞和免疫細胞的刺激條件下，血小板的pre-mRNA能被剪接為成熟RNA，然后轉化為功能性蛋白應對外部刺激。基于腫瘤血小板（TEPs）的RNA測序可用于泛癌癥分析、癌癥類型的區分和腫瘤基因突變診斷。有研究者從神經膠質瘤和前列腺癌患者中抽取血小板發現了癌癥相關的RNA生物標記物EGFRvIII 、PCA3等。

長鏈非編碼RNAs：編碼蛋白的基因在基因組中僅占到了1%至2%，長鏈非編碼RNAs（lncRNAs）被認為是基因組中的暗物質，在正常組織和一些常見的癌癥組織里確認了超過58,000個lncRNA。 lncRNA 在癌癥發生過程中扮演著重要的角色，譬如SChLAP1主要發現在前列腺癌細胞里,它在轉移性的前列腺癌里的表達量比早期癌高很多。

環狀DNA：存在于染色體外部的奇怪環狀DNA（MicroDNAs）存在于人類機體的任何細胞類型中，MicroDNAs足夠小以至于其可以編碼任何基因，存在種系特異性，不同的細胞類型，比如前列腺癌細胞或卵巢癌細胞，都會產生和特殊類型的microDNAs，因此這就可以使得microDNAs作為潛在的生物標志物來揭示疾病發生的生物學過程。

ctDNA：血漿游離循環腫瘤DNA (ctDNA)是由腫瘤細胞釋放到血漿中的單鏈或者雙鏈DNA，攜帶有與原發腫瘤組織相一致的腫瘤特異性的基因突變或其它基因組改變信息，能夠真實的反映實體瘤組織中的基因突變圖譜與頻率。ctDNA分析的敏感性和精確度很高，足以進行腫瘤負荷的監測，包括微小殘留病灶和抵抗性產生機制的鑒定，監測新生的疾病和新抗治療突變。

腫瘤轉移信號

早在1889年，Paget提出了 “種子和土壤”的學說，認為腫瘤轉移的形成是處于旺盛生長狀態的腫瘤細胞作為“種子”，當遇到合適的器官、組織的基質環境，即“土壤”時，就會發生腫瘤的轉移。循環腫瘤細胞和外泌體的發現不但印證了這一學說，也為臨床判斷癌細胞轉移提供了有力檢測手段。

循環腫瘤細胞：指自發或因診療操作由實體瘤或轉移灶釋放進入外周血循環的腫瘤細胞(CTCs)， 其是惡性腫瘤患者出現術后復發和遠處轉移的重要原因，也是導致腫瘤患者死亡的重要因素。在血液樣本中檢測循環腫瘤細胞（CTC）就好像大海撈針，一般來說，十億血細胞里才有一個CTC。對CTC進行單細胞外顯子組測序，可以幫助人們追蹤腫瘤的演化、引導對腫瘤的治療、監控腫瘤的復發。

外泌體Exosome：外泌體是一種直徑為30-100nm的納米級脂質包裹體結構，內部包裹了蛋白、mRNA和microRNA等物質。包括腫瘤細胞在內的幾乎所有類型的細胞，都可以產生并釋放外泌體。外泌體由細胞分泌釋放出來，在血液等體液內傳播，最后又可被其他細胞吞噬，是細胞間通訊的重要介質。免疫細胞（DCs、NK細胞、CD4+和CD8+ T細胞等；MDSCs、Tregs和Bregs）和腫瘤細胞之間通過外泌體進行信息交換，宿主細胞或腫瘤細胞分泌的外泌體參與了腫瘤發生、生長、侵襲和轉移。

感染性腫瘤信號

細菌、病毒和寄生蟲是最大的致癌因素，盡管這些因素是可以避免的，可能有多達四成癌癥是由病毒引起的，包括腦瘤和白血病。利用現有醫療框架中的服務如疫苗、安全注射、抗菌措施等預防感染，會對未來減輕癌癥給全球帶來的巨大負擔產生積極影響。

腫瘤病毒：在病毒誘發的腫瘤細胞中分別可以從細胞核、胞質和膜表面檢測出病毒相關腫瘤轉化基因或病毒癌基因以及相應的編碼蛋白，機體對病毒腫瘤抗原存在免疫應答反應。例如屬于DNA腫瘤病毒的人乳頭狀病毒（HPV）與人宮頸癌有關，乙型肝炎病毒(HBV)與肝癌相關，人類皰疹病毒（EBV）與Burkitt淋巴瘤和鼻咽癌的發生有關；而屬于RNA腫瘤病毒或逆轉錄病毒的人類T細胞淋巴性病毒1(HTLV-1)與成人T細胞淋巴瘤和白血病有關。

癌細胞在發生、增殖、分化、轉移、壞死崩解等過程中異常轉錄、表達、分泌或釋放一些有關的物質，機體對腫瘤存在和生長做出反應也會異常產生或上調一些生理物質，主要包括蛋白質、多肽、激素、酶、多胺、癌基因產物、病毒抗原、游離細胞等，它們的存在或量變可以提示腫瘤的性質。用生物化學，免疫學、分子生物學及細胞生物學等方法輔以先進的儀器手段可以測定這些物質，判定與腫瘤活動密切的相關信號可作為腫瘤標志物。腫瘤標志物被可用于鑒別癌癥類型、判斷癌癥分期、預測癌癥生長速度、治療靶點確定、藥物反應選擇、觀察治療效果、監測復發和預后評價等。

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