一、 前言
1.疾病概述
自身免疫性肝病（AIH）與病毒感染、酒精、藥物、遺傳等其他因素所致肝病不同，是一組由于自身免疫異常導致的肝臟疾病，突出特點是血清中存在自身抗體，包括原發性膽汁性肝硬化(primary biliary cirrhosis，PBC)、自身免疫性肝炎(AIH)、原發性硬化性膽管炎以及其他自身免疫病[如系統性紅斑狼瘡(SLE)、干燥綜合征(ss)等]肝臟受累等。
2.臨床表現
AIH表現為長期的血清丙氨酸氨基轉移酶（ALT）和（或）天冬氨酸氨基轉移酶（AST）異常，通常伴隨高球蛋白血癥。約25％的AIH患者，甚至包括部分肝硬化患者在內，診斷本病時并無臨床癥狀。患者通常表現為疲勞不適、體重減輕、惡心及閉經等。盡管據報道有30%～60％的患者存在關節痛，但關節腫脹者少見。此外，極少數患者可出現皮膚斑丘疹及不明原因發熱。約30％患者起病時就已進展至肝硬化階段，故此類患者（尤其是年老者）可出現腹水，提示肝功能失代償和（或）靜脈曲張破裂出血。AIH有時可表現為急性肝功能衰竭。有些被診斷為隱源性或血清陰性爆發性肝炎的患者很有可能是AIH的急性發作。約30%～50%的AIH患者同時伴有其他的自身免疫性疾病，此項特征有助于診斷本病。
二、 診斷檢查
AIH確診主要是基于生化、免疫以及組織學的特征性表現。實驗室指標主要包括：①ALT和AST升高；②血清球蛋白升高；③病毒性肝炎標志物陰性；④循環中自身抗體高滴度陽性（滴度≥1∶40，兒童患者在較低滴度時亦可有助于診斷）。即便肝活檢時表現為嚴重的肝內炎癥，血清轉氨酶亦可在治療后或自發復常。血清堿性磷酸酶（AP）通常正常或輕微升高，高于正常上限2倍者須考慮其他診斷或是否存在重疊綜合征。85％AIH患者血清γ-球蛋白和免疫球蛋白IgG水平升高。血清IgA升高者，相較于AIH更應考慮脂肪性肝炎（酒精性或非酒精性）或藥物性肝損的診斷。此外血清IgM升高則是原發性膽汁性肝硬化（PBC）的特征性指標。治療過程中，免疫球蛋白水平可逐漸復常。大多數AIH患者血清內均可檢測到非器官特異性的自身抗體如：抗核抗體（ANA）和抗平滑肌抗體（SMA），上述抗體具體的致病機制目前仍未闡明。AIH根據自身抗體的不同被分為兩型：ANA和（或）SMA陽性者為1型AIH（約占75％）；抗肝腎微粒體Ⅰ型抗體（LKM-1）和抗肝細胞胞漿Ⅰ型抗體（LC-1）陽性者為2型AIH，多見于兒童或青年患者。
國際自身免疫性肝炎小組（IAIHG）在1999年修正積分系統和2008年簡化積分系統中均強調了肝活檢對于診斷的重要性。除非存在嚴重的伴隨疾病或絕對禁忌證，否則建議所有疑診AIH的患者均應行肝活檢以明確診斷。界面性肝炎（舊稱：碎屑樣壞死）是AIH的典型組織學表現，指匯管區及匯管區周圍炎癥，炎癥特點是始于匯管區，然后破壞肝界板，進而引起門管周圍慢性漸進性單個或小簇肝細胞壞死。界面性肝炎除表現在84％～98％的AIH患者中，還可發生在藥物性、病毒性和其他原因導致的肝炎中。
IAIHG分別于1993年和1999年制定并更新了AIH描述性診斷標準（表1）和診斷積分系統（表2）。后者具有良好的敏感性和特異性，尤其適用于具有復雜表現、非典型性AIH患者的診斷。但該系統過于復雜，難以在臨床實踐中全面推廣。2008年IAIHG提出的AIH簡化診斷積分系統（表3）則可方便地在日常臨床工作中使用。
推薦意見：診斷（B級）
（1）AIH臨床表現多變，任何肝功能異常者均應考慮存在本病的可能。
（2）患者以往病史、酒精攝入史、藥物服用史及肝炎暴露史的全面回顧對于AIH的診斷至關重要，此外還應進一步除外病毒性和代謝性肝病。
（3）肝活檢對于診斷AIH十分重要，且有助于判斷預后。除非存在絕對禁忌癥，否則均應行此項檢查。
（4）疑診AIH時IAIHG的修正標準將有助于疾病的判斷。但是仍有部分非典型患者難以被確切診斷，可考慮在這些患者中進行激素治療。
血清學診斷的相關重要自身抗體
抗Ⅰ型肝腎微粒體抗體（LKM-1）
抗Ⅰ型肝腎微粒體抗體酶聯免疫法輔助診斷肝臟疾病，尤其是疑似患有自身免疫肝炎2型（ALH type 2）的患者。檢測Ⅰ型肝腎微粒體抗體可以區別自身免疫肝炎1型（ALH type 1）和自身免疫肝炎2型（ALH type 2）疾病。在肝硬化疾病中自身免疫肝炎2型（ALH type 2）疾病比1型發病快。有不良預后性。發病于兒童期，在35歲至65歲還有可能達到患病重癥期。
抗gp210抗體
gp210抗體是檢測原發性膽汁硬化病（PBC）的特異性抗體。臨床確診為PBC患者中約21-47%的抗線粒體抗體為陰性，但是發現具有gp210抗體。然而在自身免疫肝炎，類風濕性關節炎，多肌炎或者干燥綜合癥患者體內gp210幾乎很少被檢測出。但是檢測gp210抗體對PBC患者表明有不良預后性。
原發性膽汁肝硬化（PBC）是一種以破壞小的和媒介膽道的慢性自身免疫疾病。屬于家族性并且對于40歲以上的女性發病率高。檢測抗線粒體M2亞型是診斷PBC的特異性抗體，然而在一些患者體內發現并沒有抗線粒體抗體。在這種情況下，補充檢測Sp100抗體、抗著絲粒抗體或者gp210抗體對診斷PBC疾病有好處。
抗Sp100抗體
原發性膽汁硬化病（PBC）可以通過檢測抗線粒體抗體M2亞型來輔助診斷，但是一些患者未被查出抗線粒體抗體。另外，臨床和組織學上確診的PBC患者中，其中線粒體抗體呈陰性的PBC患者幾乎每兩個（48%）就發現有Sp100。因此，檢測sp100抗體對診斷PBC提供了一個有價值的補充。
Sp100抗體對于原發性膽汁硬化病（PBC），特異度高達97%。并且在31%的PBC患者體內發現有Sp100抗體存在。于此相反，Sp100在自身免疫肝炎（AIH）1型、2型和3型或者原發性硬化膽道炎幾乎不存在。類風濕性關節炎中血清中含有Sp100抗體為3%，系統性紅斑狼瘡中Sp100抗體含量高達10%，系統性硬皮病含量約為5%，而今觀察干燥綜合征患者Sp100抗體含量約為25%。因此，同時檢測Sp100和線粒體抗體對于檢測原發性膽汁硬化具有很高的特異性。
抗可溶性肝抗原抗體
抗可溶性肝抗原抗體酶聯免疫法輔助診斷肝臟疾病，尤其是疑似患有自身免疫肝炎（AIH）的患者。抗可溶性肝抗原抗體通常和抗平滑肌抗體，抗核抗體或者Ⅰ型肝腎微粒體抗體同時檢測。如果臨床表現患有AIH，但是這些抗體未被檢出。那么單獨檢測抗可溶性肝抗原抗體就尤為重要。而且檢測抗可溶性肝抗原抗體可以監測AIH疾病過程。
臨床和血清學認為，自身免疫肝炎分為兩種亞型。分別是AIH 1型和AIH 2型。檢測AIH 1型的特征性抗體是ANA抗體或者是抗可溶性肝抗原抗體。AIH 2型的特征性抗體是抗Ⅰ型肝腎微粒體抗體和LC-1抗體。
抗線粒體 M2亞型抗體
抗線粒體抗體（AMA）是一類位于線粒體外膜和內膜多種蛋白的多相群自身抗體。
特異性抗線粒體抗體主要在原發性膽汁性肝硬變(PBC)，具有M2、M4、M8和M9亞型。其他AMA亞型與其他疾病相關， 如膠原性疾病(AMA-M5)和藥物造成紅斑狼瘡、 肝炎(AMA-M3和AMA-M6)。
不同類反應特異性M2亞型抗線粒體抗體直接抗位于線粒體內膜的三種酮基酸化脫氫酶復合體蛋白。經過驗證，主要表位位于丙酮酸脫氫酶復合物（PDC）的E2亞單元和X蛋白上。
AMA-M2自身抗體識別相同復合物的(E1a和 E1b)亞單位，其他多酶復合體E2亞單位，如二氧化戊二酸鹽脫氫酶復合物（OGDC）和二氧化酸脫氫酶復合物支鏈(BCOADC)。
其他自身免疫疾病病人AMA抗體的檢測可以在早期對M2亞型和M9亞型做抗體篩查，這或許與原發性膽汁性肝硬變（PBC）的發展程度有關。
慢性活動性肝炎混合并發癥狀與AMA-M2、AMA-M4和AMA-M8抗體亞型有關。
肝臟溶質I型抗體（LC-1）
在多達50%的II型自免肝患者體內發現了LC-1抗體。抗LC-1抗體可能伴隨著來自自免肝 I型和慢性丙肝患者血清中的SMA 、ANA。另外研究顯示，抗LC-1抗體在10%的自免肝患者中是唯一的血清學標記物。抗LC-1抗體與疾病的活動程度相關，并作為自免肝中殘留肝細胞炎癥的一個有用的標志物。