時至歲末，轉眼間2019年已經接近尾聲，迎接我們的將是嶄新的2020年，在即將過去的2019年里，科學家們在老藥新用研究領域上取得了多項研究成果，本文中，小編就對本年度相關重要研究進行整理，分享給大家！
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【1】Cell Rep：老藥新用！一類乳腺癌藥物有望治療耐藥性肺癌！
doi：10.1016/j.celrep.2018.12.003
近日，一項刊登在國際雜志Cell Reports上的研究報告中，來自Francis Cric研究所的科學家們通過研究發現，一類用來治療某些乳腺癌的藥物或能幫助有效治療對靶向性療法產生耐藥性的肺癌；文章中，研究者發現，當名為p110α的蛋白功能被阻斷后，基因EGFR突變所誘發的小鼠機體的腫瘤就會發生明顯萎縮。
阻斷p110α的藥物目前在針對某些類型乳腺癌的臨床試驗中表現出了巨大潛力，未來這種藥物有望被批準在臨床中使用，這項最新研究結果表明，這些藥物或許能給EGFR突變且對療法產生耐受性的肺癌患者帶來潛在益處。研究者Julian Downward教授說道，在最初幾年里，靶向性療法對于治療EGFR突變的肺癌患者非常有效，這些藥物一直在不斷改善，但很不幸的是，在使用了幾年后，癌癥開始對療法變得耐受，并且開始不斷擴散，而當前肺癌患者所使用的二線療法就是常規的化療手段，這種療法并不具有靶向性，同時還會產生嚴重的副作用。
【2】Nature：重大突破！老藥二甲雙胍和血紅素組合有望治愈三陰性乳腺癌！
doi：10.1038/s41586-019-1005-x
據估計，大約15%-20%的乳腺癌患者為三陰性乳腺癌患者，即患者機體缺失三種關鍵的治療靶點：雌激素受體、孕激素受體和人類表皮生長因子受體2，由于缺少這些靶點，大部分三陰性乳腺癌患者都會接受標準化療，而不是首選的靶向性藥物，三陰性乳腺癌（TNBC）會不相稱地影響年輕女性、非洲裔女性和攜帶BRCA1基因突變的女性。
由于缺少治療TNBC的有效療法，因此很多研究人員都在奮力研究尋找新型的藥物靶點，在這一過程中，來自芝加哥大學的研究人員就發現一對新型武器—兩種古老的藥物，當其對患癌小鼠進行治療時能夠產生令人鼓舞的結果，相關研究結果刊登于國際雜志Nature上。研究者Marsha Rosner博士表示，我們能夠通過重新定向這兩種古老藥物（二甲雙胍和血紅素）來治療當前無法靶向治療的耐受性乳腺癌。
【3】Gut：HIV藥物利匹韋林或能有效改善機體肝纖維化癥狀
doi：10.1136/gutjnl-2019-318372
近日，一項刊登在國際雜志Gut上題為“Rilpivirine attenuates liver fibrosis through selective STAT1-mediated apoptosis in hepatic stellate cells”的研究報告中，來自西班牙瓦倫西亞大學等機構的科學家們通過研究發現，一種用于治療HIV的抗逆轉錄病毒藥物—利匹韋林（Rilpivirine）或對慢性肝臟疾病具有有益效應，相關研究結果或有望幫助開發治療肝臟疾病的新型療法。
文章中，研究者表示，當對不同的肝臟損傷臨床前模型進行研究后他們發現，用于治療HIV感染的藥物利匹韋林或能有效降低模型機體中的肝臟纖維化程度。目前研究人員需要尋找能夠有效治療肝纖維化患者的選擇性療法，這些療法能作用于星狀細胞的失活并促進肝臟組織再生。
【4】IJC：糖尿病藥物二甲雙胍或能有效治療特定類型的乳腺癌
doi：10.1002/ijc.32690
近日，一項刊登在國際雜志International Journal of Cancer上的研究報告中，來自路易斯安那州立大學的科學家們通過研究發現，一種常用于治療2型糖尿病的藥物—二甲雙胍或能有效治療缺少Nischarin蛋白的癌癥。
研究者Alahari博士表示，蛋白Nischarin參與了多種機體生物學過程，其能扮演腫瘤抑制子的角色，我們隊這種新型蛋白質的研究主要集中在乳腺癌上，這項研究中，我們發現，干擾Nischarin基因或能減緩乳腺的發育，增強腫瘤的生長和轉移，同時還會抑制AMPK激酶的激活，AMPK在機體代謝過程中扮演著關鍵的角色，其被認為是代謝性疾病和某些癌癥的治療靶點，目前研究人員并不清楚二甲雙胍的精確作用機制，但其似乎部分是通過激活AMPK的功能來發揮作用的。
【5】一種古老的抗蠕蟲藥物氟苯達唑或能有效抑制黑色素瘤的生長和擴散
新聞閱讀：Anti-worm drug inhibits tumor growth and spread in mice
近日，來自澳大利亞新南威爾士大學的科學家們通過研究發現，一種使用了將近40年，用于治療人類和動物蠕蟲感染的藥物或能用來抑制小鼠機體中黑色素瘤的生長和擴散，在歐洲這種藥物是一種非處方藥物，通常能用來抗蠕蟲控制患者機體的寄生蟲感染。
這種藥物名為氟苯達唑（flubendazole），其能有效抑制小鼠機體中人類腫瘤的生長和轉移，研究者Levon Khachigian教授表示，我們非常驚奇地發現，藥物氟苯達唑的抗腫瘤效應主要包括其會抑制名為程序性細胞死亡蛋白-1（PD-1）的細胞表面蛋白的活性。當PD-1與名為PD-L1的蛋白相結合時，其就會幫助阻斷免疫系統殺滅癌細胞；PD-1的抑制則會釋放其對免疫系統功能的制動，從而促進免疫細胞尋找并破壞腫瘤。
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【6】Sci Rep：一種治療男性勃起功能障礙的藥物或能有效治療心力衰竭
doi：10.1038/s41598-019-42592-1
近日，來自曼徹斯特大學的科學家們通過研究發現，一種用來治療勃起功能障礙的藥物—他達拉非或能減緩甚至逆轉綿羊心力衰竭的進程，相關研究結果刊登于國際雜志Scientific Reports上。研究者Andrew Trafford教授表示，這種效用很有可能也適用于人類，心力衰竭是一種破壞性的疾病，當心臟虛弱到無法泵出機體所需的血液時就會導致心力衰竭的發生，同時心力衰竭還會導致液體積聚到肺部，導致機體呼吸困難及液體潴留，從而引發機體不同部位腫脹發生。
當前的心力衰竭療法并沒有效果，本文研究對于改善心力衰竭患者的健康狀況非常重要，此前研究人員通過進行人類臨床試驗和流行病學調查獲得的有效證據表明，他達拉非能夠有效減緩心力衰竭的發生，本文研究中研究者進一步證實了他達拉非或能作為一種治療心力衰竭的療法。某些用于治療勃起功能障礙的患者常常會不經意地獲得該藥物所帶來的保護心臟的效應。
【7】PNAS：科學家有望利用癌癥藥物來治療女性子宮內膜異位癥
doi：10.1073/pnas.1916144116
子宮內膜異位癥（endometriosis）是一種影響數百萬女性健康的疾病，日前，一項刊登在國際雜志PNAS上的研究報告中，來自愛丁堡大學等機構的科學家們通過研究發現，利用一種癌癥藥物或能有效減緩子宮內膜異位癥患者的疾病癥狀。研究者表示，利用二氯乙酸鹽來處理子宮內膜異位癥患者的細胞就能降低細胞中乳酸鹽（一種潛在的有害廢物）的產生并阻斷異常的細胞生長。
子宮內膜異位癥在全球影響著1.76億女性的健康，其通常是由與子宮內膜相似的組織在機體其它部位（比如骨盆和卵巢等）形成的病變性生長所引起；文章中，研究人員發現，子宮內膜異位癥患者機體骨盆壁的細胞與未患病的個體相比而言存在不同的代謝特性，這些細胞能夠產生大量乳酸鹽，而這與癌細胞的行為相似。
【8】Nat Metabol：重新定向心臟病藥物來靶向清除癌細胞
doi：10.1038/s42255-019-0122-z
衰老（老化）是一種細胞壓力反應，其會導致老化和損傷的細胞發生穩定的生長停滯，過去10年里，科學家們發現，衰老細胞在一系列人類疾病的發生上都扮演著關鍵角色，包括癌癥、關節炎和動脈粥樣硬化等；此前研究結果表明，利用藥物或特殊遺傳手段來消除衰老細胞就能使得小鼠更加健康且長壽，同時消除衰老細胞還能改善包括纖維化、白內障等20多種疾病的進展。
Navitoclax是一種抗癌藥物，其能通過誘導細胞凋亡來選擇性地清除衰老細胞，這類藥物就被稱為senolytics（長壽藥物），臨床試驗中，navitoclax能潛在有效治療白血病和淋巴瘤，然而其卻會引發諸如血小板和巨噬細胞死亡等嚴重的副作用，因此目前研究人員迫切需要鑒別出一種能有效消滅/消除衰老細胞的新藥；近日，一項刊登在國際雜志Nature Metabolism上的研究報告中，來自倫敦醫學科學研究所的科學家們通過研究鑒別出了一類新型的senolytic藥物。
【9】eLife：神奇！一種抗關節炎藥物竟可阻止結核桿菌在造血干細胞中增殖
doi：10.7554/eLife.47013
在一項新的研究中，來自比利時天主教魯汶大學和巴西桑塔卡塔琳娜聯邦大學的研究人員發現一種用于抵抗關節炎的藥物也可以阻止一種允許結核桿菌感染并劫持造血干細胞的過程。相關研究結果于2019年10月22日發表在eLife期刊上
結核病可能會影響身體的任何部位，但是這種疾病的傳播可能始于骨髓。這些研究人員證實結核桿菌劫持了來自骨髓的造血干細胞，將它們轉變成理想的宿主細胞進行增殖。他們還發現可以通過服用一種抗關節炎藥來阻止這種機制。約有四分之一的世界人口是結核桿菌的攜帶者，這可能會導致結核病。大多數被感染的人都患有潛伏性結核病（latent tuberculosis），這意味著他們不會生病。但是，當免疫系統變弱時，比如在老年人或HIV患者中，這種潛伏性結核病可以變成活動性結核病（active tuberculosis）。在全球范圍內，結核病每年奪走150多萬人的生命。
【10】Sci Rep：老樹開新花！心臟病藥物可以顯著提高患有侵襲性腦瘤的兒童的存活率
doi：10.1038/s41598-019-46700-z
諾丁漢大學的研究人員發現，使用一種心臟藥物可以顯著提高室管膜瘤(一種腦腫瘤)患兒的存活率。該研究結果發表在Scientific Reports上，由該大學醫學和生命科學學院的專家牽頭。研究表明，與一種通常用于治療心肌肥厚的藥物聯合治療，可以克服化療耐藥性，提高三分之一以上室管膜瘤患者的存活率。
室管膜瘤是兒童第二常見的惡性腦腫瘤。它們可以發生在所有年齡段，但兒童的結果比成人差。嬰兒的存活率最低，5年的預后僅為42% -55%。由于對室管膜瘤兒童使用化療取得了不同程度的成功，這導致人們經常認為室管膜瘤是具有化學耐受性的腫瘤，因為一半以上的腫瘤不能僅靠化療治愈。
圖片來源：University of New South Wales
【11】Nature：重磅！HIV藥物或能有效治療阿爾茲海默病等年齡相關的人類疾病
doi：10.1038/s41586-018-0784-9
近日，一項刊登在國際雜志Nature上的研究報告中，來自紐約大學等機構的科學家們通過研究發現，一種HIV藥物能明顯降低小鼠機體中年齡相關的炎癥及其它衰老癥狀，相關研究結果有望治療年齡相關的疾病，包括阿爾茲海默病、2型糖尿病、帕金森疾病等。
研究者表示，這種HIV藥物能通過抑制老化細胞中的反轉錄轉座子活性（retrotransposon activity）來發揮作用，反轉錄轉座子是一種能復制并且移動位置的DNA序列，其組成了人類基因組的重要部分，反轉錄轉座子與古老的反轉錄病毒有關，當其未受到抑制時就能產生DNA拷貝，并插入到細胞基因組的其它部位，細胞能夠進化出多種方法讓這些“跳躍基因”被隱藏起來，但隨著細胞老化，這些反轉錄轉座子就會逃脫這種控制。
【12】Cancer：神藥再發威！阿司匹林或能與細胞的DNA甲基化相互作用改變乳腺癌患者的預后！
doi：10.1002/cncr.32364
近日，一項刊登在國際雜志Cancer上的研究報告中，來自北卡羅來納大學的科學家們通過研究發現，如果在被診斷為乳腺癌前服用阿司匹林，基因組特定區域攜帶特殊DNA特征的女性或許存活時間會更長一些，本文研究提示，后期研究人員或許需要深入研究阿司匹林在預防或治療乳腺癌患者上的潛力。
目前研究人員并不清楚為何某些患者或獲益于特殊療法，而其它患者卻不行，在某些情況下，基因或許扮演著關鍵角色，而在其它情況下，DNA的化學修飾或許也至關重要，DNA的化學修飾也就是所謂的表觀遺傳學修飾，其包括DNA甲基化。研究者Tengteng Wang表示，我們想通過研究確定是否DNA甲基化會影響阿司匹林在乳腺癌患者機體中的效應，文章中我們對乳腺腫瘤組織中以及患者血液中循環細胞中的DNA甲基化進行了分析，其中包括控制13個乳腺癌相關基因表達的DNA位點，這項研究中，研究人員首次分析了DNA甲基化對使用阿司匹林與乳腺癌患者死亡之間關聯的影響效應。
【13】Cell Metabol：抗排斥藥物雷帕霉素或能有效治療某些肝癌
doi：10.1016/j.cmet.2019.01.002
近日，一項刊登在國際雜志Cell Metabolism上的研究報告中，來自匹茲堡大學的科學家們通過對動物模型和患者組織進行研究鑒別出了肝臟中的一條新型的分子通路，研究者指出，一種常用的抗排斥藥物或能被重新定向來治療特定類型的肝癌。
研究者Satdarshan Monga說道，我們發現，β-連環蛋白基因發生突變的肝癌或許對雷帕霉素更加易感，而雷帕霉素是一種常用作器官移植過程中的抗排斥藥物，這或許就能幫助研究者重新考慮雷帕霉素的新用途，利用其開發治療肝癌（尤其是耐藥性肝癌）的新型療法。研究者指出，肝臟中中央靜脈周圍的一系列細胞中常常攜帶高水平的mTOR蛋白，mTOR蛋白作為對細胞新陳代謝非常重要的營養和能量傳感器，其在β-連環蛋白處于活性狀態的相同細胞中存在。
【14】Cell：抗高血壓藥物氨氯地平可治療先兆子癇
doi：10.1016/j.cell.2018.10.050
在全世界，每20名女性中就有一人在懷孕期間患有先兆子癇（preeclampsia）。它會導致血壓升高和腎臟停止運作。先兆子癇是懷孕期間最常見的死亡原因之一---無論是母親還是未出生的孩子。當前還沒有治療這種疾病的方法。醫生采取的阻止子癇（eclampsia）---一種危及生命的癲癇發作---的唯一方法是提早分娩。在一項新的研究中，來自瑞士蘇黎世聯邦理工學院的研究人員揭示了在先兆子癇中，導致血管增厚和失去彈性的信號通路。他們開發出的一種治療方法能夠治療患有先兆子癇的孕婦，相關研究結果發表在Cell期刊上。
這項研究著重關注聚集在一起的兩種G蛋白偶聯受體（血管緊張素II AT1和血管舒緩激肽B2），即AT1-B2異源二聚體。它們不僅對激素沖動作出反應，而且還對機械刺激作出反應，從而觸發信號級聯反應在血管細胞內部發生，并從根本上改變這些細胞的外形和行為。健康的血管在需要時會收縮，但是在先兆子癇期間，血管細胞發生腫脹，血管失去彈性。
【15】PNAS：抗高血壓藥物同時有助于治療卵巢癌
doi：10.1073/pnas.1818357116
近日，一項刊登在國際雜志PNAS上的研究報告中，來自馬薩諸塞州綜合醫院的研究人員通過研究發現，針對血管緊張素信號通路的高血壓藥物氯沙坦可能會提高用于治療卵巢癌的化療藥物的有效性。同一研究小組先前的研究發現氯沙坦在乳腺癌和胰腺癌動物模型中的作用相似，相關實驗療法目前正處于臨床II期。
癌細胞通過生長，以及它們產生的細胞外基質分子所施加的固體壓力會壓縮血管，從而減少藥物和氧氣向腫瘤的輸送，細胞外基質本身可以阻止高分子量藥物穿透腫瘤，血管緊張素信號傳導有助于基質形成。由于血管緊張素通路中一種重要酶的水平升高，并且與卵巢癌的預后不良有關，我們研究了是否使用洛沙坦減少纖維化可改善卵巢癌動物模型的預后。