微生物所：鏈霉菌聚酮類藥物產量提升的高效策略

　　鏈霉菌以能夠產生豐富的次級代謝產物而著稱，這些次級代謝產物是微生物藥物的重要來源。然而，鏈霉菌在長期的進化中獲得合成次級代謝產物的能力，只是為了更好地生存（如與其它微生物競爭營養物質等資源），并不是生來就是人們理想的“藥物生產工廠”。因此，要實現鏈霉菌為我所用的目標，就必須深入解析影響這些代謝產物產生的共性規律，進而在認知的基礎上改造鏈霉菌代謝途徑，獲得高效鏈霉菌微生物細胞工廠。

　　聚酮類藥物是鏈霉菌產生的一類重要次級代謝產物，其生物合成過程受到嚴謹的控制，只有在發酵進入穩定期才大量合成。穩定期由于營養限制，表現為菌體停止生長，胞內初級代謝物濃度顯著降低。然而聚酮合成的前體是初級代謝的中間代謝物，此時濃度降低的這些中間代謝物如何滿足聚酮大量合成的實際需求? 另外，除了直接來自初級代謝途徑，還有沒有其它胞內代謝途徑也參與并貢獻了聚酮合成？如何理性地控制這些相關代謝途徑，使聚酮類藥物更高效地合成？中國科學院微生物研究所項目研究員王為善（青促會員）與華東理工大學教授張立新、中國農業科學院植物保護研究所教授向文勝等國內外9家單位，對這一系列未解之謎進行探索（圖1a）。

　　他們通過一系列組學分析和實驗驗證，清晰地闡明了鏈霉菌內源三酰甘油（TAGs）在銜接初級代謝和聚酮類次級代謝產物合成過程中起的關鍵作用：在生長階段，鏈霉菌在生長的同時還積累內源TAGs；當菌體停止生長，進入穩定期，內源TAGs則開始降解。內源TAGs的降解不但為聚酮類次級代謝產物的合成提供前體和還原力，還能夠通過還原力水平變化，使菌體細胞中更多的碳流流向聚酮類次級代謝產物的合成。在這一認知的啟發下，研究團隊建立了通過“適時”、“適量”的控制內源TAGs的降解來提高鏈霉菌聚酮類藥物產量的工程策略，顯著提高了阿維菌素等重要聚酮類藥物的產量。這一工作于12月9日發表在Nat. Biotechnol.雜志（DOI：10.1038/s41587-019-0335-4）。審稿人評價道：這是70年來首次在代謝水平清晰闡明鏈霉菌初級代謝到次級代謝的代謝轉換機制并進行工程應用。無獨有偶，與他們發現的鏈霉菌代謝轉換機制類似，美國Hal Alper教授也在Metab. Eng.雜志同時發表文章（DOI：10.1016/j.ymben.2019.11.006），報道了在解脂耶氏酵母菌中控制內源TAGs的降解能夠有效提高III型聚酮類代謝產物的產量。

　　反觀聚酮類藥物的工業發酵，不難發現，一些被馴化的高產菌種同樣需要用到含有豆油的培養基才能夠實現產量的大幅提升（如鹽霉素、四環素和紅霉素生產菌的發酵）。這一研究為深度揭示鏈霉菌中TAGs降解和聚酮類藥物合成的代謝機制，進而充分利用內源、外源TAGs，實現高效、智能的聚酮類藥物生物智造開辟了新思路。

　　在原核微生物中，只有鏈霉菌屬、分支桿菌屬、紅球菌屬等少數種屬進化出合成內源TAGs的能力。這一研究也為深入認識自然生境中鏈霉菌積累內源TAGs的生物學意義打開了新的視角。

圖1：鏈霉菌內源三酰甘油（TAG）在銜接初級代謝和次級代謝、調節代謝轉換中的關鍵作用（a）；基于調控TAG建立的次級代謝產物高產策略（b）