首創法尼基轉移酶抑制劑lonafarnib在美國進入滾動審查

早衰癥男孩——berns，17歲時去世

　　Eiger是一家處于后期臨床階段的生物制藥公司，致力于開發和商業化一系列靶向性、首創性的療法，用于罕見病和超罕見病的治療。近日，該公司宣布，已啟動向美國FDA提交lonafarnib的新藥申請（NDA），以期在滾動審查程序中審查該藥用于治療哈金森-吉爾福德早衰綜合征（Hutchinson-Gilford Progeria syndrome，HGPS，簡稱早衰癥）和早衰樣核纖層蛋白病（progeroid laminopathies）。

　　lonafarnib是一種首創的、口服法尼基轉移酶抑制劑（FTI），已被證實在早衰癥兒童和年輕成人患者中可延長生存時間。早衰癥是一種極為罕見和致命的疾病，可導致兒童過早衰老。若未經治療，早衰癥兒童將死于心臟病，平均死亡年齡14.5歲。

　　此前，lonafarnib已被美國FDA和歐盟EMA授予治療早衰癥和早衰樣核纖層蛋白病的孤兒藥資格、被FDA授予治療突破性藥物資格和罕見兒科疾病資格。滾動審查允許藥企將其新藥申請（NDA）或生物制品許可申請（BLA）中已完成的部分提交給FDA，而不必等到每個部分都完成后再審查整個NDA或BLA。Eiger公司計劃在2020年第一季度完成NDA的滾動提交。

　　早衰癥（HGPS）是一種罕見的、致命的兒童加速衰老的遺傳性疾病。該病是由編碼核纖層蛋白A（lamin A）的LMNA基因中的一個點突變引起的，產生法尼基化異常的、有毒性的早衰蛋白（progerin）。核纖層蛋白A是細胞核結構支架的一部分，在細胞核結構和功能方面發揮重要作用。早衰癥兒童會死于影響數百萬正常衰老成人的相同疾病——動脈硬化，但患兒死亡的平均年齡為14.5歲。早衰癥疾病表現包括嚴重發育不全、硬皮病樣皮膚、全身脂肪營養不良、脫發、關節攣縮、骨骼發育不良、全身動脈粥樣硬化加速、心血管功能下降和中風。據估計，在全球范圍內，約有400例早衰癥兒童患者。

　　早衰樣核纖層蛋白病（progeroid laminopathies）是由核纖層蛋白A（lamin A）和/或Zmpste24基因的一系列突變引起的加速衰老的遺傳，這些突變產生不同于早衰蛋白的法尼基化蛋白。雖然不產生早衰蛋白，但這些基因突變會導致與早衰蛋白有重疊但有區別的疾病表現。總的來說，在全球范圍內，早衰樣核纖層蛋白病的發病率可能高于早衰癥。

　　lonafarnib分子結構式（圖片來源：Wikipedia）

　　lonafarnib是Eiger公司從默沙東授權獲得，該藥是一種特性鮮明的、處于后期開發階段的、以法尼基轉移酶為靶點的口服活性抑制劑，法尼基轉移酶是通過名為異戊二烯化的過程參與蛋白質的修飾。早衰蛋白是一種法尼基化的異常蛋白，被認為不能被切割，導致與核膜緊密結合，從而導致核膜形態的改變和隨后的細胞損傷。

　　lonafarnib可阻斷早衰蛋白的法尼基化，在波士頓兒童醫院早衰癥研究基金會（www.Progeria Research.org）資助的I/II期和II期研究中，對80多例患有早衰癥的兒童進行了治療。2項研究的結果顯示，隨訪2.2年后，與未經治療（分別為3.7%和33.3%）的早衰癥兒童相比，lonafarnib單藥治療的早衰癥兒童死亡率較低（HR=0.12）、死亡風險降低88%。

　　除了治療早衰癥和早衰樣核纖層蛋白病之外，Eiger公司也正在開發lonafarnib治療丁型肝炎病毒（HDV）感染。去年12月底，FDA和EMA授予了lonafarnib治療丁型肝炎的突破性藥物資格（BTD）和優先藥物資格（PRIME）。lonafarnib可抑制肝細胞內HDV復制的異戊二烯化步驟，在病毒組裝階段阻斷病毒生命周期。

　　來自多項II期臨床研究的數據證實了基于lonafarnib的方案治療HDV感染者的療效和安全性，數據顯示，在先前未接受治療（初治）的HDV感染者中，基于lonafarnib的方案達到了使HDV RNA水平降低≥2log10以及丙氨酸氨基轉移酶（ALT）正常化的聯合主要終點，這反映了肝臟狀況和病毒學應答的改善。目前，該藥正處于一項關鍵性的HDV III期臨床研究中。

　　丁型肝炎是由HDV感染引起，是最嚴重的一種人類病毒性肝炎類型。丁型肝炎僅在攜帶乙型肝炎病毒（HBV）的個體中作為共感染而發生，引發比乙型肝炎更嚴重的肝臟疾病，并且會加快肝纖維化、肝癌和肝功能衰竭。丁型肝炎是一種嚴重影響全球人類健康的疾病，該病可能影響全球大約1500萬-2000萬人。丁型肝炎在全球不同地區的流行情況各不相同。據報道，在全球范圍內，大約4.3%-5.7%的慢性乙型肝炎病毒攜帶者存在HDV感染。在某些地區，包括外蒙古、中國、俄羅斯、中亞、巴基斯坦、土耳其、非洲、中東和南美等部分地區，慢性HBV感染者中HDV的患病率甚至更高，據報道，蒙古和巴基斯坦的HBV感染者中HDV的患病率高達60%