——重新認識高密度脂蛋白與AS的關系
中南大學湘雅二醫院 趙水平
有關HDL抗AS作用的困惑
動脈粥樣硬化（AS）是心腦血管系統中最常見的疾病，研究證實其發病與多種危險因素相關。大規模臨床流行病學研究表明，血漿高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）水平降低與冠心病（CHD）發生危險呈負相關，這提示高密度脂蛋白（HDL）具有一定的抗AS作用，升高HDL-C水平是抗AS的靶點之一。
然而，在臨床研究中有學者卻發現了一些矛盾現象：升高HDL-C水平的藥物并沒有使患者獲益，有些降低HDL-C水平的藥物卻能抑制AS發展。
膽固醇酯轉運蛋白（CETP）抑制劑可顯著提高HDL水平。人們曾對CETP抑制劑在治療AS中的應用寄予厚望。但臨床研究結果卻令人大失所望：雖然CETP抑制劑托徹普（torcetrapib）能有效升高血漿HDL-C水平，但治療后患者的主要終點（粥樣斑塊體積百分比的變化）并無改善；與單純阿托伐他汀治療相比，患者接受托徹普和阿托伐他汀聯合治療后心血管事件的發生反倒增多。相反，抗AS藥物普羅布考（probucol,商品名：之樂）可降低HDL-C水平，多項臨床研究顯示，該藥對于延緩AS進展、減少血管事件的發生具有顯著臨床效果。
其他研究也顯示，部分CHD患者的血漿HDL水平并不降低，人類CETP缺陷往往伴隨著HDL-C水平升高，但其冠脈疾病的危險明顯增加。此外，清道夫受體B1（SR-B1）表達缺陷的動物血漿HDL-C水平升高，可加速AS的形成。
以上這些令人困惑的現象告訴我們：HDL-C水平升高不一定代表AS的改善和臨床獲益，而降低HDL-C也并不一定促進AS進展。這讓我們不得不重新思考：HDL究竟怎樣發揮作用？目前檢測的HDL-C能代表HDL的真正水平和功能嗎？
HDL與膽固醇逆轉運機制
HDL是膽固醇逆轉運（RCT）的主要執行者。新生HDL呈圓盤狀，主要成分為載脂蛋白A1（Apo A1）和磷脂，從外周細胞攝取膽固醇并進入血液循環，在卵磷酯膽固醇酰基轉移酶（LCAT）作用下，HDL表面的膽固醇轉變成膽固醇酯（CE）并移向其核心部分，表面消耗的膽固醇不斷從細胞膜、乳糜微粒和極低密度脂蛋白中得到補充。HDL作為膽固醇的接受體不斷移走細胞膜上的膽固醇，導致細胞內多余的膽固醇外流。這一過程由Apo
A1和SR-B1介導。
在LCAT的轉移作用下，HDL的核心CE含量逐步增加，新生的圓盤狀HDL向球狀HDL轉變。球狀HDL也可以通過CETP將CE轉移到富含甘油三酯的脂蛋白（如極低密度脂蛋白），之后經過低密度脂蛋白（LDL）受體進入肝臟進行代謝，肝臟攝取的CE可進一步合成膽汁酸排出體外。在腎上腺、睪丸和卵巢，HDL也可通過其表面受體SR-B1接受HDL中的CE作為合成類固醇激素的原料 。 此外，HDL還可抑制LDL的氧化過程，共同發揮其抗AS作用。但HDL自身也可被氧化，而氧化后的HDL失去了拮抗AS的作用，反而促進了這一過程。
HDL的“質”與“量”，孰更重要?
目前實驗室所檢測的HDL-C并不能真正意義上反映HDL的功能，實際上是檢測HDL中的膽固醇（即HDL-C），用來反映體內HDL的含量。
隨著對HDL結構和功能的深入研究可知，HDL-C只是HDL球狀結構的組分之一（僅占總量的20%~25%），具有抗AS功能的實際上是HDL中豐富的載脂蛋白。我們通過檢測HDL-C來間接反映HDL的含量，這并不能真實準確地反映HDL的水平和功能。
HDL的代謝非常復雜，如何真正了解HDL的“質”（功能）和“量”（濃度）
及其相互關系一直是臨床上的難題。流行病學研究顯示，高HDL水平與AS呈負相關；而臨床上的那些令人困惑的現象卻告訴我們，HDL-C水平增加并沒有使患者受益，而其水平降低也并不一定影響藥物的抗AS效果。那么，到底是HDL的“質”還是“量”在抗AS作用中起關鍵作用呢?
人體HDL的組成、密度及顆粒大小均不斷發生改變，即HDL的亞型分布發生了改變。肝臟新合成的HDL先接受部分脂質轉化為小顆粒HDL3（含CE少，體積較小，轉運膽固醇的能力強），HDL3繼續接受脂質，形成大顆粒HDL2（含CE多，體積較大，但轉運膽固醇的能力差）。在HDL2和HDL3的亞型互變過程中，HDL的分子數量并未發生改變，但是其攜帶和轉運膽固醇的能力卻發生了改變。因此，我們在測定血漿HDL-C時，只能觀察到其濃度的改變。當HDL2亞型增多時，測得的總HDL-C水平增加，RCT能力卻下降；當HDL3亞型增多時，測得的總HDL-C水平下降，RCT能力卻升高。
HDL-C雖然在一定程度上反映了HDL的量，但只是其中的一小部分。因此，就影響RCT能力而言，HDL的“質”其實比“量”更重要，不但要看表面測得的HDL-C水平，更重要的是要看反映其實際功能的HDL的亞型分布。
關注調節HDL功能的藥物
具有調節HDL功能的藥物普羅布考具有強大的抗氧化、降膽固醇等作用，在臨床上廣泛用于抑制氧化應激、治療高膽固醇血癥、抗AS等方面。
普羅布考可調節HDL的結構和功能。伊西蓋密（Ishigami）等學者在對26例高膽固醇血癥患者進行治療時發現，普羅布考治療組患者的HDL中CE含量（占21.3%）顯著較對照組降低（占27.6%，P<0.01）。這一結果提示，普羅布考降低的是HDL中的膽固醇部分，而載脂蛋白和磷脂部分基本不變。
施瓦茨（Schwartz）等研究者也發現，普羅布考治療后，HDL顆粒的直徑變小，但HDL的數量不變，這進一步支持普羅布考治療并不影響HDL中的載脂蛋白部分。而HDL促進細胞內膽固醇流出的能力與其CE的含量和直徑呈負相關。約翰松（Johansson）等的研究表明，高膽固醇血癥患者接受普羅布考治療后，HDL2占HDL總量的比例由16%降至7.8%，HDL3則由29.3%增至37.7%，且兩者的變化幅度基本相同。這提示普羅布考可促進HDL亞型的轉變，使富含膽固醇、轉運能力差的HDL2向貧脂的顆粒小、轉運能力強的HDL
3轉變。
由此可見，雖然由于普羅布考治療使HDL失去膽固醇部分，且使單位體積血液中HDL的總量減少（即血漿HDL-C的測定值降低），實際上降低的只是CE的量，而作為脂質轉運體的HDL分子數量不變，且轉運能力增強。因此，普羅布考對HDL的作用為，表面上降低了“水平”，實際上提高了“功能”。
此外，普羅布考還可影響LCAT、CETP和Apo E的功能，促進肝臟SR-B1對HDL中膽固醇部分的選擇性吸收，從而增強RCT作用。普羅布考還可抑制HDL被氧化，在抗AS中起保護血管的作用。
根據上述分析可知，普羅布考雖然降低了血漿HDL-C水平，但其促進了RCT，因而具有較強抗AS作用。
結語
隨著對普羅布考作用機制的逐步闡明，其在臨床上的治療地位也逐漸被重新認識。既往由于普羅布考可降低HDL-C水平，這使醫師對其臨床應用產生疑惑。但大量研究已證實，普羅布考在降低HDL-C水平的同時卻有抗AS等作用，對其臨床應用應予重新評估。
有學者提出，降低HDL-C水平可能是普羅布考獨特的作用機制之一，而并非既往所說的“副作用”。最初認為的“負效應”，現在看來卻可能是其發揮藥效的關鍵因素。這不得不讓我們深思這背后的真正含義：普羅布考從“邊緣用藥”到重新被認識到臨床價值的過程，其實也是我們對HDL結構和功能認識逐步深入的過程。
隨著對HDL/HDL-C及作用機制認識的逐步深入，可知HDL的功能在抗AS效應中比HDL-C的血漿濃度更重要，即“質”比“量”更重要。由此可見，今后鑒定HDL的功能是要建立一種檢測HDL真正含量的方法，而不能用HDL-C的量來簡單評估HDL的量。
目前仍有一些研究不明之處，如HDL不同亞型分布的調節，HDL的不同亞型或功能與抗AS效應，如何正確認識HDL水平與臨床獲益的關系。這些問題都有待于進一步的探討和研究。
