周成合組基于光譜法揭示嗎啡、海洛因與乙醇的作用機制

　　阿片類毒品與乙醇雙重濫用導致的協同作用一直是藥物化學、法庭科學、公共安全等領域研究的熱點和重點之一。西南大學周成合教授課題組基于現代光譜分析技術和大鼠體內實驗, 詳細、系統地探索了阿片類毒品嗎啡、海洛因與乙醇雙重濫用而導致的協同作用機制。研究結果顯示, 在嗎啡、海洛因體內代謝初期, 血液中存在的不同濃度的乙醇以競爭的方式不同程度地降低嗎啡、海洛因和人血清白蛋白的結合, 致使血液中嗎啡、海洛因游離分子的濃度短時間內迅速增大, 代謝進程明顯放緩, 且嗎啡和海洛因分子可以在血液中較長時間地維持高濃度水平, 從而增強嗎啡和海洛因在體內的藥效和吸食者的主觀感受, 產生協同作用。與此同時, 在乙醇和嗎啡同時給藥情況下, 生物活性更強的嗎啡代謝中間產物——嗎啡-6-葡萄糖苷酸在血液中的濃度相應地呈現出緩慢增加并較長時間在血液中存在的特點, 這一特點進一步加強了嗎啡與乙醇的協同作用。

　　阿片類毒品因其強烈的成癮性和巨大的社會危害性成為一類世界范圍內濫用最廣、危害最大的毒品之一, 主要分為天然類(嗎啡、可待因等)、半合成類(海洛因、羥考酮等)和合成類(美沙酮、芬太尼等)。數據顯示, 2017年全球有近2000萬人因吸食阿片類毒品而產生生理性障礙, 并引發諸如艾滋病、肝炎等多種傳染性疾病, 給人類健康和社會穩定造成了極大的傷害, 相關研究工作持續受到各界的重點關注。自1805年第一個阿片類毒品嗎啡被分離提純以來, 阿片類化合物的相關研究工作成為藥物化學、醫學、生命科學、法庭科學、公共安全等眾多領域研究的重點和熱點。大量工作致力于阿片類藥物的結構修飾、作用機制、成癮機制、戒斷機制以及成癮治療等相關方面的研究, 且已取得許多重要的研究成果, 研發出多種阿片類鎮痛藥物, 相關作用機理也得以闡明。研究結果顯示, 阿片類毒品的作用靶點、成癮機制以及戒斷機制與體內參與調解G蛋白循環的RGS蛋白有著密切的聯系。此外, 阿片類毒品的濫用, 尤其是嗎啡和海洛因的濫用, 給公共安全和社會穩定帶來了巨大的威脅。因攝入過量阿片類毒品而導致的死亡、兇殺、暴力、毒駕等行為成為分析化學、藥物化學、公共安全領域關注的重點。

　　酒精依賴是世界范圍內流行最廣的慢性疾病之一, 發病機制復雜, 主要由環境、遺傳等多種因素的復雜相互作用逐漸積累而引起的。酒精依賴患者也易并發多種危及健康的疾病(2-型糖尿病、痛風、抑郁), 并導致諸多如醉駕、家暴、自殺和非法藥物濫用等嚴重的社會問題。酒精依賴的相關研究工作眾多, 發展迅速, 尤其是在發病機制、作用靶點、戒斷癥狀藥物治療等方面取得了眾多的杰出成果, 是一個充滿活力的熱點領域。

圖 1 不同濃度乙醇條件下乙醇和嗎啡同時腹腔給藥時大鼠心血血清中嗎啡隨時間變化曲線。每個點為5次平行實驗的平均值, 相對濃度值均是相對于嗎啡單獨給藥5分鐘時嗎啡心血血清中濃度的相對值

　　在眾多的阿片類毒品成癮患者中, 由于多種因素的誘導使得患者極易引發高風險的酒精濫用。臨床研究結果顯示, 阿片類毒品濫用和酒精依賴之間存在著高度的共病, 并且阿片類毒品和酒精的同時攝入又增加了二者雙重濫用的概率。研究顯示, 酒精的攝入能夠增強體內阿片類毒品對作用靶點的抑制作用, 從而產生強的協同作用, 導致主觀感受增強、心率加快, 甚至引發死亡, 具有潛在的生命威脅。此外, 臨床上還發現酒精依賴患者存在大幾率的同時引發阿片類毒品濫用的風險。阿片類毒品與乙醇體內協同作用機制的相關研究已經成為化學、藥學、公共安全等領域亟待解決的重要問題之一。

　　基于前期工作, 西南大學周成合教授課題組選用阿片類毒品嗎啡和海洛因, 利用紫外-可見光譜、熒光光譜、圓二色譜等光譜技術, 體外模擬生理環境研究嗎啡、海洛因與人血清白蛋白(HSA)的相互作用機制以及血液中不同濃度的乙醇對嗎啡、海洛因和HSA相互作用的影響, 探索血液中乙醇對嗎啡、海洛因分子代謝初期產生的影響。此外, 還利用大鼠體內實驗進一步研究了阿片類毒品與乙醇的協同作用機制。

圖 2 不同濃度乙醇條件下乙醇和嗎啡同時腹腔給藥時大鼠心血血清中嗎啡-6-葡萄糖醛酸苷隨時間變化曲線。每個點均為5次平行實驗的平均值, 相對濃度值均是相對于嗎啡單獨給藥5分鐘時嗎啡-6-葡萄糖醛酸苷血血清中的濃度的相對值

該研究結果近期發表于《中國科學：化學》