BMS組合療法Opdivo+Yervoy在日本申請新適應癥

　　小野制藥（Ono Pharmaceutical）與百時美施貴寶日本分公司（BMSKK）近日聯合宣布，雙方已在日本提交一份補充申請，要求更改抗PD-1單抗Opdivo（中文商品名：歐狄沃，通用名：nivolumab，納武單抗）靜脈輸液和抗CTLA-4單抗Yervoy（ipilimumab，易普利姆瑪）注射液兩款藥物生產和營銷批準中已批準的部分項目，納入：擴大Opdivo+Yervoy組合療法的應用，用于一線治療不可切除性、晚期或復發的非小細胞肺癌（NSCLC）。

　　此次申請主要基于Opdivo一線治療NSCLC III期CheckMate-227試驗的第一部分（Part 1）結果。這是由小野制藥與BMS合作開展的一項全球性、多部分、開放標簽、隨機試驗，在先前未接受過化療（化療初治）的IV期或復發性NSCLC患者中開展。第一部分分為：（1）1a部分，比較Opdivo聯合低劑量Yervoy、Opdivo單藥療法、化療治療腫瘤表達PD-L1的患者；（2）1b部分，比較Opdivo聯合低劑量Yervoy、Opdivo聯合化療、化療治療腫瘤不表達PD-L1的患者。

　　今年9月底公布的結果顯示，該研究的1a部分達到了總生存期（OS）共同主要終點：一線治療腫瘤表達PD-L1≥1%的NSCLC患者時，與化療相比，Opdivo+低劑量Yervoy組合方案在OS方面表現出優越性（HR=0.72，97.72%CI:0.65-0.96）。此外，在探索性分析中，結果顯示，在腫瘤表達PD-L1＜1%的NSCLC患者中，Opdivo+低劑量Yervoy組合方案也改善了OS（HR=0.62，95%CI:0.48-0.78）。接受Opdivo+低劑量Yervoy組合方案治療的PD-L1≥1%患者和PD-L1＜1%患者中，2年生存率均為40%，化療組對照組中，PD-L1≥1%患者和PD-L1＜1%患者的2年生存率分別為33%和23%。

　　這些結果代表了首次一種雙重免疫腫瘤學（I-O）療法一線治療NSCLC在總生存期（OS）方面療效優于化療。Opdivo+低劑量Yervoy組合方案的安全性與之前的NSCLC研究一致，沒有觀察到新的安全信號。

　　Opdivo和Yervoy均為腫瘤免疫療法（I-O），通過靶向免疫系統中不同的調控元件，利用人體自身的免疫系統對抗腫瘤，其中Opdivo靶向阻斷PD-1/PD-L1通路，Yervoy則靶向阻斷CTLA-4。

　　截至目前，Opdivo+Yervoy免疫組合療法已獲批準用于：（1）治療不可切除性或轉移性黑色素瘤；（2）一線治療中高危晚期腎細胞癌（RCC）患者；（3）治療12歲及以上兒童和成人微衛星不穩定性高（MSI-H）或錯配修復缺陷（dMMR）轉移性結直腸癌（mCRC）患者。

　　今年2月，BMS還公布了Opdivo+Yervoy組合治療轉移性去勢抵抗性前列腺癌（mCRPC）的II期臨床研究CheckMate-650中期分析結果，數據顯示，OY組合在治療mCRPC方面表現出了強勁的療效證據，這些數據也使得OY組合成為在這一難治性患者群體中表現出強勁療效的首個免疫腫瘤學（I-O/I-O）組合療法。

　　Opdivo于2014年7月在日本率先獲得批準，是全球獲批的首款PD-1免疫療法，治療適應癥為黑色素瘤。通過利用人體自身免疫系統對抗癌癥，Opdivo已成為多種癌癥的重要治療選擇。

　　在日本，小野制藥于2014年9月推出Opdivo治療無法切除的黑色素瘤。此后，Opdivo在日本陸續獲批多種癌癥適應癥，包括：（1）不可切除性、晚期或復發性非小細胞肺癌；（2）不可切除性或轉移性腎細胞癌；（3）復發性或難治性經典霍奇金淋巴瘤；（4）復發性或轉移性頭頸部癌；（5）化療后病情進展的不可切除性晚期或復發性胃癌；（6）化療后病情進展的不可切除性晚期或復發性惡性胸膜間皮瘤；（7）輔助治療黑色素瘤。

　　此外，小野制藥還提交了Opdivo治療微衛星不穩定高（MSI-H）結直腸癌和食管癌的補充申請，并正在進行包括食管癌、食管胃交界癌癌、小細胞肺癌、肝細胞癌、膠質母細胞瘤、尿路上皮癌、卵巢癌、膀胱癌、結直腸癌、胰腺癌、膽道癌等多種癌癥在內的臨床開發項目。

　　小野制藥是Opdivo的最初研發者，該公司于2011年與百時美施貴寶達成合作，授權百時美施貴寶Opdivo除日本、韓國、中國臺灣之外的開發和商業化權利。在2014年7月，雙方進一步擴大戰略合作，開發和商業化多種免疫療法（包括單藥及組合療法）用于日本、韓國、中國臺灣的癌癥患者。截至目前，Opdivo在日本、韓國、中國、美國和歐盟等65多個國家獲得批準。