為什么流感疫苗的研發難度“高出天際”

　　每年我們都被提醒要去藥房進行流感疫苗接種。為何我們不能像麻疹疫苗或脊髓灰質炎疫苗那樣擁有能提供長期保護的流感疫苗？這是因為流感病毒持續進化，因此我們第一年建立的免疫反應可能在第二年甚至在當年感染的流感病毒上都無法起作用。結果就是流感病毒仍然很危險：去年，僅在美國，它就造成了6萬多人死亡。

　　在一項新的研究中，來自美國洛克菲勒大學的研究人員揭示了為何制造一種能夠預防所有類型流感病毒的通用疫苗如此困難的原因：免疫系統對新流感病毒變種的免疫反應是從頭開始建立的，主要是利用對這種病毒沒有記憶的免疫細胞建立的，而不是改善對之前的流感病毒版本的免疫記憶。相關研究結果近期發表在Cell期刊上，論文標題為“Restricted Clonality and Limited Germinal Center Reentry Characterize Memory B Cell Reactivation by Boosting”。

圖片來自Cell, 2019, doi:10.1016/j.cell.2019.11.032。

　　論文通信作者、洛克菲勒大學助理教授Gabriel D. Victora說，“如果我們能弄清楚如何幫助免疫系統在已有知識的基礎上持續建立免疫記憶，我們就可以為流感病毒、HIV、丙型肝炎病毒等高度進化的病毒開發出更好的疫苗。”

　　受阻的免疫記憶

　　Victora和他的團隊探究了在第一次和第二次暴露于流感疫苗的小鼠中的免疫細胞行為。具體來說，他們研究了釋放抗體的白細胞---B細胞。抗體作出的反應是攻擊病毒等入侵者或者對它們進行標記以便它們遭受其他細胞攻擊。在感染或免疫接種過程中，B細胞進入淋巴結中的生發中心，在那里，它們發生多次突變直到它們能夠靶向新的入侵者。

　　Victora說，“生發中心就像一個訓練營。B細胞進入生發中心時性能較差，它們離開生發中心時具有非常好的性能，從而釋放出更好的與它們的靶標更緊密結合的抗體。”

　　這些性能非常好的B細胞是免疫系統中的細胞記憶，可以釋放結合到入侵病毒的一部分上的抗體。在理想情況下，這些B細胞會在身體下次遇到病毒或疫苗時返回生發中心，并進化出更復雜的抗體來更好地靶向稍有不同的病毒版本，最終能夠產生所謂的病毒無法逃避的廣泛中和抗體。這就是人們制造通用疫苗所需要的。

　　Victora說，“我們的想法是，通過反復接種疫苗，你可以不斷將記憶細胞召回到生發中心，以便使得它們經歷多次進化，直到它們成為超級B細胞為止，這正是提供通用流感疫苗或HIV疫苗所需的。”但是，這些研究人員沒有觀察到B細胞返回到生發中心，而是發現了一些不同的東西。

　　他們在第一次接種疫苗時利用熒光染料對小鼠的生發中心進行遺傳標記，因此他們可以在第二次接種疫苗時追蹤它們的后代的行為。令他們吃驚的是，第二次接種疫苗時進入生發中心的B細胞中有90％以上是未標記的，這表明它們是新來者。遺傳分析還顯示，這些細胞沒有經歷生發中心中的B細胞通常經歷的突變過程，這進一步表明它們是首次出現在這個部位。

　　但是，新手訓練營的退伍軍人大多不存在。第一次疫苗接種時進入生發中心的數百種B細胞中，只有少數能夠在第二次疫苗接種時返回到生發中心，不過它們中的多數能夠結合入侵的病毒。似乎只有選定的少數B細胞才會在第二次疫苗接種時返回到生發中心。

　　如果進一步的研究表明，這些發現在人類中也是如此，那么將會對疫苗設計帶來影響。為了獲得強大的B細胞，科學家們需要了解是什么阻止了這些細胞返回訓練營。Victora說，“如果我們能夠理解不允許這些細胞重新進入的瓶頸，那么這可能有助于我們找到一種方法來規避它們，從而使得重復接種的方法更容易起作用。”這將使得這些細胞有機會經歷它們需要進行的許多輪突變，從而獲得靶向諸如流感病毒或HIV之類的病毒的所有變體的抗體。