一文了解間歇性禁食真相

　　2019年即將過去，我們也將迎來嶄新的2020年，對于許多人而言，新的一年往往是養成新的習慣并重新致力于個人健康的時候，在過去20年里，間歇性禁食已經成為很多人最受歡迎的健康和健身方式之一，而且有研究認為這種策略能夠幫助減肥、增強機體經歷并延長壽命。那么這種飲食策略背后是否有一定的科學依據呢？

　　圖片來源：Rafael de Cabo，et al. N Engl J Med 2019； 381：2541-2551 doi：10.1056/NEJMra1905136

　　日前，一項刊登在國際雜志The New England Journal of Medicine上題為“Effects of Intermittent Fasting on Health， Aging， and Disease”的綜述文章中，來自約翰霍普金斯大學醫學院的研究人員揭示了間歇性禁食對機體健康、衰老和疾病的影響效應。1997年，研究者Weindruch和Sohal等人在NEJM雜志上刊文表示，在動物機體中通過減少其一生中食物的食物供應（即熱量限制）或會對其機體衰老和壽命產生明顯的影響效應；研究者認為，熱量限制所帶來的健康效應是因為機體中有害活性氧自由基產生的被動減少所致，當時，人們還并未普遍認識到，因限制熱量攝入，嚙齒類動物通常會在食物供應后的幾個小時內消耗掉其每日所有的食物分配，因此其每天的禁食時間長達20小時，在這段時間內動物機體通常會發生生酮作用。從那時候開始，研究人員進行了大量動物研究和對照間歇性禁食的臨床研究，盡管間歇性禁食對對機體壽命的影響是可變的，但對小鼠和非靈長類動物進行的研究表明，熱量限制會對機體健康壽命產生持續影響。

　　研究最多的間歇性禁食策略通常分為三類：1）每日限時進食，將每天進食時間縮小至6-8小時；2）所謂的5：2間歇性禁食，即每周有兩天僅吃一頓中等量的餐食；3）隔日禁食。在動物和人體中進行的研究表明，間歇性禁食所帶來的健康效益或許并不只是減少自由基產生或體重減少所帶來的結果，而是間歇性禁食會引發在進化上保守的適應性細胞效應，這些效應通常能以一種特殊的方式被整合到器官之間和內部，而這種方式能改善機體葡萄糖的調節、增加壓力耐受并抑制機體炎癥發生。在禁食期間，細胞會激活特殊通路，從而增強抵御氧化性壓力好代謝應激的內在防御機制，并有效去除或修復損傷性的分子；而在機體攝食期間，細胞會參與到組織特異性生長和可塑性的過程中去，然而，很多人一天會吃三頓飯而且還有很多零食，所以其機體中間歇性禁食并不會在其體內發生。

　　這篇綜述性文章中，研究人員回顧了對動物和人類機體的研究，相關研究揭示了間歇性禁食如何影響機體總體的健康指標并減緩或逆轉機體的衰老和疾病進程；首先，研究者描述了最常研究的間歇性禁食測錄以及機體對該策略所產生的代謝和細胞效應；隨后研究者介紹并討論了臨床前研究和最近的臨床研究結果，這些研究檢測了健康人群和代謝性障礙（肥胖、胰島素耐受、高血壓等）患者所采用的間歇性禁食策略，最后研究人員提供了關于間歇性禁食方法的相關實用信息等。

　　間歇性禁食和代謝開關

　　葡萄糖和脂肪酸是細胞的主要能量來源，進餐后，葡萄糖會被當做機體能量，而脂肪會以甘油三酯的形式被儲存到脂肪組織中；在禁食期間，甘油三酯會被分解成為脂肪酸和甘油（充當能量）；肝臟會將脂肪酸轉化為酮體，從而在禁食期間為機體許多組織（尤其是大腦）提供主要的能量來源；在進食狀態下，酮體在血液中的水平處于較低狀態，在人類機體中，禁食后酮體的水平會在8-12個小時升高，最終在24小時升高到2-5 mM的水平；在嚙齒類動物機體中，血液中酮體水平的升高會發生在禁食開始的4-8小時內，同時在24小時時達到毫摩爾的水平。這一反應時間提示了在間歇性禁食策略中禁食的適當時間。

　　酮體不僅僅是禁食期間的燃料，其還是一種對機體細胞和器官功能能產生重要影響的信號分子，酮體能夠調節影響機體健康和衰老的多種蛋白和分子的活性和表達，比如PGC-1α分子、NAD+、PARP1、CD38等；通過影響這些主要的細胞通路，禁食期間所產生的酮體就會對機體系統性代謝產生深遠的影響，此外，酮體還能夠刺激大腦衍生的神經營養因子基因的表達，進而影響大腦健康和神經變性疾病的發生。

　　間歇性禁食和壓力耐受性

　　大多數器官都會對間歇性禁食產生反應，從而使得有機體能夠耐受或者克服挑戰，隨后恢復體內平衡，反復暴露于禁食期會產生持續性的適應性反應，從而就能賦予機體對后期挑戰的耐受性；細胞會通過參與協調的適應性壓力反應來對間歇性禁食產生反應，從而增加機體的抗氧化防御機體的表達、DNA修復、蛋白質質量控制、線粒體的生物發生、細胞自噬等，同時還能下調機體的炎癥表現，這些對禁食和進食的適應性反應在整個群體中都處于保守狀態。

　　間歇性禁食對健康和衰老的效應

　　直到最近，對熱量限制和間歇性禁食的研究都集中到了衰老和壽命的研究領域，經過近一個世紀對動物熱量限制的研究后，研究人員發現，減少食物的攝入量能夠有效延長機體壽命；在人類機體中間歇性禁食干預策略能夠改善機體肥胖、胰島素耐受、血脂異常、高血壓和機體炎癥；間歇性禁食似乎能在很大程度上產生機體健康效益，而不僅僅是減少熱量攝入，

　　間歇性禁食對機體和認知的影響

　　在動物和人類機體中，間歇性禁食能夠改善機體的功能，比如，盡管擁有相似的體重，但隔日禁食的小鼠似乎比無限制獲取食物的小鼠有著更好的跑步耐力，而且每天定時限制喂食或隔日禁食的動物也具有較好的機體平衡和協調性。每天禁食16個小時的年輕男性能在2個月的抗阻訓練中減掉機體脂肪，同時還會保持肌肉的質量。動物研究表明，間歇性禁食能夠增強多個領域的認知能力，包括空間記憶、聯想記憶和工作記憶，而隔日禁食和每天熱量限制則能逆轉肥胖等多種疾病所產生的不良影響。

　　間歇性禁食的臨床應用

　　研究人員發現，間歇性禁食能夠改善機體的胰島素耐受性、抑制高脂肪飲食所誘發的肥胖，并能減緩糖尿病視網膜病變；間歇性禁食能改善動物和人類機體中多項心血管健康的指標，包括血壓、靜息心率、HDL和LDL的水平、甘油三酯、葡萄糖、胰島素和胰島素的耐受性；大量動物研究表明，每日熱量限制或隔日禁食能夠減少嚙齒類動物在正常衰老過程中機體自發性腫瘤的產生，并能抑制多種誘導性腫瘤的發生，同時還能增強腫瘤對化療和放療的敏感性，間歇性禁食被認為會損傷癌細胞的能量代謝，抑制其生長并促使癌細胞對臨床療法變得敏感；大量臨床前研究證據表明，隔日禁食能夠減緩阿爾茲海默病和帕金森疾病動物模型機體疾病的進展和發生，間歇性禁食能通過多種機制來增強神經壓力的耐受性，這其中就包括增強線粒體的功能、刺激細胞自噬、促進神經營養因子的產生、刺激DNA修復和抗氧化性防御能力等；研究者還發現，間歇性禁食能夠改善哮喘、多發性硬化癥和關節炎的進展和疾病癥狀；間歇性禁食還能夠減少動物模型的組織損傷、改善其創傷性和缺血性的組織損傷。

　　關于間歇性飲食的實際應用，Mattson等人認為，我們需要克服客觀的障礙，同時我們的身體還需要一段時間才能適應間歇性的禁食模式，目前很多醫生還沒有接受過特定間歇性禁食干預的培訓。

　　臨床前研究和臨床試驗結果表明，間歇性禁食對許多健康狀況都能帶來廣譜性的益處，比如肥胖、糖尿病、心血管疾病、癌癥和神經性障礙等。動物模型研究結果表明，間歇性禁食能夠改善其整個生命周期的健康狀況，而臨床研究主要涉及相對較短時間內的干預措施，通常需要幾個月時間；目前研究人員還不確定人們是否能夠維持多年的間歇性禁食策略以及其是否真的能在動物機體中所產生相應的潛在效益，此外，臨床研究重點集中在過重的年輕人和中年人群體中，研究者還無法將在這些研究對象中所觀察到的間歇性禁食效益擴展到其他年齡組人群中。盡管研究人員并未完全闡明其中的特殊機制，但間歇性禁食所帶來的健康效益主要涉及代謝轉換和細胞壓力耐受性；然而有些人無法或不愿意遵循這種間歇性禁食策略，通過深入理解將間歇性禁食與廣泛健康效益相關聯的過程，研究人員或許能開發出靶向性的療法來模擬間歇性飲食所帶來的效益，同時還不必實質性地改變人們的飲食習慣。在動物模型中研究熱量限制和間歇性禁食的機制或能幫助開發并檢測新型的藥理學干預措施（旨在模擬間歇性禁食所帶來的健康效益和疾病修飾效應），相應的離子包括給機體代謝帶來輕微挑戰的藥物（2-脫氧葡萄糖、二甲雙胍和線粒體解偶聯制劑等）、促進線粒體生物獲能（酮酯或煙酰胺核苷）、或抑制mTOR通路（西羅莫司）。然而，來自動物模型的可用數據表明，諸如此類藥理學措施的安全和有效性可能并不如間歇性禁食策略。