C反應蛋白與慢性阻塞性肺疾病

    C 反應蛋白（C-reactive protein，CRP）是由肝細胞合成釋放入血，能在機體炎癥、感染或組織損傷、壞死時迅速發生反應的一種急性時相反應蛋白。生理條件下，CRP 體內的合成速率很低，血清 CRP 含量也低，其濃度在一定范圍保持相對穩定，基線 CRP 濃度一般無明顯的時間或季節的周期性變化。血清中的 CRP 水平會隨著組織損傷、機體炎癥或各類疾病的變化而迅速地改變，CRP 水平升高提示很多機體炎性反應事件的發生，其反應速度快、變化幅度大，而且與疾病活動性相關聯，此外.CRP 水平受年齡、機體免疫狀況、藥物等因素影響較小，只有感染得到控制時才快速下降恢復正常，較血沉、白細胞檢查具有更高的敏感性，是反映炎癥反應的可靠而敏感的指標。因此它已被應用于各種系統性炎性疾病的早期診斷與鑒別診斷、預測疾病的危險程度、跟蹤病程、判斷治療效果和預后評估等方面。慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonarydisease，COPD）是一組具有氣流受限特征的疾病，其氣流受限不完全可逆呈進行性發展，《慢性阻塞性肺疾病診治指南》將 COPD 定義為肺部對毒性質粒和氣體反常的炎癥反應的相關疾病。本文就 CRP 與 COPD 的關系進行綜述。

    1 CRP

    CRP 是在炎性淋巴因子白介素 1（IL-1）、腫瘤壞死因子刺激下，由肝細胞合成釋放人血的一種非特異性急性時相反應蛋白，廣泛分布于血液、胸腔積液及腹腔積液中。目前 CRP 已被廣泛應用于心血管疾病風險預測，對妊娠期糖尿病風險預測及臨床療效評估，各種系統性炎性疾病的早期診斷、判斷治療效果和預后評估等方面。

    1.1 CRP 的分子結構 在 1930 年，Tiller 和 Francis 發現肺炎患者的血清中一種物質，能與肺炎鏈球菌夾膜的 C 多糖物質形成復合物，稱之為 CRP。在 1950 年，Shrive 等應用電子顯微技術和 X 射線衍射技術，解析出 CRP 的三維結構，發現其屬于 Oligomeric 鈣結合蛋白，是由 5 個相同的非糖基化多肽亞基以非共價形式連接形成的循環對稱五球體，每個亞基均包含 206 個氨基酸殘基和 18 個氨基酸殘基的信號肽，在其亞基結合部位包含一個凝集素和兩個鈣離子，這種結構對磷酸膽堿殘基有高度的親和性，每個亞基的相對分子質量為 23 017，CRP 的總相對分子質量大約為 118 000。

    1.2 CRP 的作用機制 CRP 在體內有兩條作用途徑：①補體激活途徑。CRP 在識別磷酸膽堿后自身構象發生改變，結合面的 C1q 結合位點暴露，通過經典途徑激活補體，這樣 CRP 通過形成膜攻擊復合體或補體介導的調理作用，來消除載有配體的病理物質或病原體或與染色體結合，消除壞死組織里的細胞 DNA。②經 CRP 受體介導的途徑。細胞上存在 CRP 受體，與其結合后可抑制中性粒細胞活性從而下調慢性期炎性反應，與血小板激活因子結合，影響血小板的激活和聚集，降低炎性反應；激活單核巨噬細胞系統，誘導單核細胞合成炎性細胞因子，增強白細胞活性和吞噬作用；上調慢性期炎性反應。

    1.3 CRP 的實驗室檢測 檢測 CRP 的實驗室方法有很多，既可以定性檢測，也可以定量檢測。其基本原理是利用特異性的 CRP 抗體與患者血清中 CRP 發生特異性反應，根據形成的沉淀環直徑、凝集程度或呈色反應等來判斷 CRP 的性質或含量。CRP 檢測的方法主要有單向免疫擴散法、乳膠凝集試驗、速率散射比濁法、免疫透射比濁法、乳膠增強免疫透射比濁法、免疫標記技術等。在免疫標記技術中，臨床應用較多的是以酶聯免疫吸附試驗為主的酶免疫標記技術和金標免疫法。采用乳膠增強免疫散射或透射比濁技術，使得 CRP 的檢測能力提高到 0.15 mg/L，酶聯免疫吸附方法的靈敏度可達到 0.007 mg/L，即超敏 C 反應蛋白。此外，小型便攜式全血 CRP 測定儀近年來已投入應用，以適應患者床邊 CRP 監測的要求，該類方法靈敏度高、可測范圍廣、操作簡便且方便攜帶，在臨床上的應用日漸廣泛。目前，臨床應用的 CRP 檢測方法雖多，但不同檢測方法之間存在著差異，其參考值的范圍也不一致，對該指標有效的臨床應用產生了不利影響。因此，CRP 測定方法標準化問題有待于醫學工作者進一步的研究和探討。

    1.4 CRP 與炎癥 CRP 在正常健康人血清僅以微量形式存在，多種刺激因素包括機體感染、組織損傷壞死時其濃度可在 6h 內迅速升高，1～2 d 內濃度最高，反復的炎癥刺激可致 CRP 水平持續上升，而且隨著炎癥損傷的控制，其濃度可隨即下降，是反映各種原因引起的炎癥和組織損傷的一項靈敏指標。目前研究發現，在機體炎癥和組織損傷時，血清 CRP 遠早于 BC、ESR 等的改變，且幾乎不受免疫抑制劑、抗炎藥、激素等的影響，通過抗感染治療后，CRP 水平會快速降低，恢復正常。另一方面，Almirall 等研究表明年齡、性別、吸煙、嗜酒、是否患糖尿病等均對 CRP 有影響，高年齡、吸煙、嗜酒、患糖尿病患者 CRP 均高于對照，內環境因素對其水平有一定影響。

    2 CRP 與 COPD

    COPD 存在低濃度持續性的系統性炎癥，在急性加重期，患者系統性炎癥的濃度有增加，在穩定期，患者依然存在著系統性炎癥。CRP 作為主要的系統性炎癥因子與 COPD 有著多個方面的聯系。

    2.1 CRP 與臨床上 COPD 的發生 COPD 發病機制復雜，炎性細胞釋放的多種細胞因子和炎癥介質在 COPD 氣道炎癥中起著重要作用，但血漿 CRP 水平的提高與 COPD 的發生是否有因果聯系尚不清楚。Dahl 等對基因學方面的血漿 CRP 水平的提高導致 COPD 這一假說，通過測量 COPD 患者和正常人群血漿中高敏感性 CRP 進行驗證。結果顯示，四種 CRP 多態性基因型組合與多達 62% 的血漿 CRP 水平提高有關聯，但在任一研究人群中，CRP 多態性基因型組合與 COPD 及因 COPD 入院治療的危險性增加都沒有關聯，這表明 CRP 水平與 COPD 發生之間沒有因果關系。另有 van Durme 等檢測了 6 836 名未患 COPD 的 55 歲以上人群的血清 CRP 和 CRP 基因標本，通過 COX 比例風險模型分析其與 COPD 發生率的關聯。試驗表明，高水平 CRP（＞3 mg/L）與低水平 CRP《1 mg/L）相比，與 COPD 發生風險明顯升高相關聯，而且在校正潛在混雜因素后，發生風險在 3 年的潛伏期內持續升高，而 CRP 核苷酸基因型與 COPD 風險的明顯升降沒有關聯。相關研究表明，盡管 CRP 水平升高者發生 COPD 的風險更大，但兩者之間沒有因果關聯。

    2.2 CRP 與 COPD 的預后 COPD 患者存在一個不斷進展的慢性炎癥反應性疾病，COPD 患者的血清 CRP 水平較正常人群有升高，且與患者預后有一定的聯系。在 de Torres 等進行的流行病學隊列研究顯示，CRP 水平與 COPD 的預后有關，它可影響到肺功能、身體狀況惡化、癥狀急性加重、住院率和病死率等。Dahl 等對 1 302 例氣道阻塞者進行了隨訪，其中 185（14%）例因 COPD 入院治療，83（6%）例死于 COPD，CRP＞3 mg/L 者 COPD 入院和死亡的發生率比 CRP＜3 mg/L 者高，表明在預測氣道阻塞者未來的 COPD 結果方面，CRP 是一個很強的獨立預測因子，極具臨床應用前景。在類似研究中，Man 等檢測了 4 803 例輕中度 COPD 患者的血清 CRP，CRP 水平最高的 1/5 個體與最低的 1/5 個體相比，其病死率的相對危險度為 1.79（95% 可信區間 1.25～2.56），其中第一年病死率的相對危險度為 4.03（95% 可信區間 1.23～13.21），第二年為 3.30（95% 可信區間 1.38～7.86），第五年為 1.82（95% 可信區間 1.22～2.68）。試驗表明，CRP 檢測超過了傳統的標記物，對輕度到中度 COPD 提供了更多的預后信息，能夠更準確地察覺患者死亡的高風險。此外，Man 等還測定了 4 787 例輕中度 COPD 患者 CRP 和纖維蛋白水平，通過纖維蛋白 /CRP 的比率來評估炎癥與修復之間的平衡，應用 COX 比例風險模型來確定該比率與病死率的關聯，結果表明，該比率與輕中度 COPD 患者病死率獨立關聯，關聯曲線為 L 形，該比率可幫助臨床人員對輕中度 COPD 患者的預后和介入治療進行危險分層。

    但是，de Torres 等新近對 218 例中重度 COPD 患者進行研究，結果顯示 CRP 水平對 COPD 的病死率沒有影響，而生理學測量指標，如 FEV1、動脈血氧分壓、IC＼TLC 則與病死率有著密切聯系，表明 CRP 與 COPD 預后之間缺乏聯系。Stolz 等的研究分析了 167 例因 COPD 急性加重就診于急診的患者在第 14 天和 6 個月時的臨床、實驗室和肺功能參數，顯示血漿 CRP、和肽素、原降鈣素水平均在 COPD 急性加重期升高，而在第 14 天和 6 個月時水平近似，在多變量分析中只有和肽素能獨立于年齡、合并癥、低氧血癥、肺功能損害來預測長期臨床預后，而血漿 CRP 不能。另有 Pinto-Plata 等通過測定 218 例 COPD 穩定期患者的血清 CRP 水平、BODE、PaO2、IC/TLC、Charlson 合并癥指數，隨訪患者并評價變鼉與病死率之間的聯系強度。通過隨訪，54 例患者死亡，存活者與死亡者的 CRP 水平近似（中位數 3.8 mg/L，95% 可信區間，1.9～8.1；中位數 4.5 mg/L，95% 可信區間，2.1～11.5；P=0.22），與生存沒有顯著關聯，認為 CRP 與 COPD 的預后缺乏特異性聯系，它可能不是一個很理想的 COPD 生物學標志物。從目前研究來看，CRP 水平在 COPD 預后方面的預測作用仍存在分歧，還需要更多的長期研究來評估。

    2.3 CRP 與 COPD 的急性發作 COPD 的肺部損害呈慢性進展，頻繁的急性加重將嚴重損害 COPD 患者健康狀態，會降低患者運動水平，并加速肺功能的下降，最終增高患者的住院率、病死率。如果對 COPD 的急性發作能夠早檢測，就能夠有效地進行對癥治療，減輕急性炎癥對肺功能的損害，也就減少患者死亡的發生。由于 COPD 急性加重期病情的特殊性以及許多反映炎癥情況的臨床檢驗指標容易受用藥作用的干擾，檢驗指標既能夠早期監測炎癥反應，又可以不受藥物干擾，準確反映治療效果，就有著非常重要的意義。

    2.3.1 CRP 與 COPD 患者急性發作的預測

    COPD 急性加重時患者常表現為咳嗽、咳痰增多或咳膿性痰，伴氣短、喘息，而其常見誘因為急性感染。Sin 等研究表明 COPD 急性加重期患者血清 CRP 水平明顯高于健康對照組，這表明 COPD 急性加重的性質可能是一種炎性過程。Hurst 等研究發現，COPD 急性發作期，全身性炎癥反應程度與下呼吸道的炎癥程度呈正相關，血清 CRP 水平能反映下呼吸道的局部炎癥反應情況。此外，Stockley 等發現咳膿痰者 CRP 水平明顯增高，其痰細菌培養的陽性率也顯著高于咳白痰者。Weis 等的研究根據 Anthonisen 癥狀將 COPD 急性加重期患者進行分組研究，結果顯示 Anthonisen 2 分和 3 分組患者 CRP 水平高于 1 分組，血清 CRP 與 Anthonisen 癥狀評分呈正相關。而且在其另一項研究中，166 例 COPD 急性加重的住院患者，其中 51 例并發肺炎的患者血清 CRP 高達 97 mg/L，115 例無并發肺炎的患者也有 64 例（54 %）CRP 高于正常參考值（0～10 mg/L）； 64 例不排膿痰的患者 CRP 均值為 8 mg/L，顯著低于排膿痰患者的均值 45 mg/L（P＜0.001）。COPD 的患者可能不會從急性加重中迅速恢復。有 23% 的患者在 35 d 內癥狀不會恢復。所以在早期的急性加重會診中，如果有能夠預測加重期長度的系統性生物標記是極為有意義的。Mackay 等分析 FEV1%pred≤80% 而且 FEV1/FVC≤70% 的 COPD 急性加重人群的每日記錄卡，結果顯示在起始臨床檢查中 CRP＜4mg/L 的患者消散時間明顯短于 CRP≥4 mg/L 的患者，CRP 可預示 COPD 急性加重期長度和消散時間。由目前的研究可知，COPD 急性加重期的 CRP 水平變化明顯，測定其 CRP 的水平有利于 COPD 急性發作的早期診斷、鑒定患者是否能短期內恢復以及是否需要系統治療，以便于及時地進行有效治療。

    2.3.2 CRP 與 COPD 患者急性發作的感染評估

    感染是 COPD 急性發作的主要因素，在 COPD 急性發作早期，及早鑒別感染類型對于抗感染治療方案的使用有著重要的意義。Sasaki 等研究顯示在細菌感染急性期，CRP 水平顯著提高，寡聚腺苷合成酶水平正常；而病毒感染時 CRP 水平止常或輕微增高，寡聚腺苷合成酶水平升高，由此表明病毒感染和細菌感染時人體產生 CRP 水平不同。有研究表明當 CRP＞40 mg/L 時，臨床上可基本確定細菌感染的存在，而且其與感染程度呈正相關，有助于細菌性感染的早期診斷和鑒別診斷。CRP 在大多數病毒感染中的血清濃度變化不大，這是由于大多數病毒感染是在細胞內進行的，正常的機體細胞膜上缺乏暴露的磷脂蛋白質，所以不能觸發 CRP 的產生。大多急性病毒感染 CRP 趨于降低，而在細菌感染時 CRP 總體水平較高，CRP 水平無明顯升高的侵襲性細菌感染很少見。Kherad 等的研究可見 CRP 在病毒感染相關的 COPD 急性加重方面沒有鑒別作用，這為疾病早期感染類型的鑒別提供了重要的依據。CRP 水平與結合患者癥狀及體征可以用以指導 AECOPD 的治療，可作為本病觀察療效和判斷預后的指標，有效地提示抗生素使用的治療效果，避免抗生素過早停用貽誤病情，同樣也增加了有效避免抗生素過度使用生產耐藥性的方法。但是 CRP 水平不能單獨用來反映 COPD 急性發作患者病情是否危重，而且能否以 CRP 變化判斷是否為細菌感染或非細菌感染還需進一步研究。

    2.3.3 CRP 與 COPD 患者急性發作的抗感染治療

    如何正確評估感染情況，如何準確應用抗生素及把握抗生素應用時限，是值得深入研究的問題。COPD 急性加重期時，血清 CRP 水平急劇升高，抗感染治療使病情緩解之后，CRP 水平可迅速下降，而且比其他急性蛋白反應要快，結合患者癥狀及體征可以用以指導 COPD 急性加重期的治療，尤其是抗生素的使用。Daniels 等分析 205 例 COPD 急性發作者的臨床和微生物學反應、血清 CRP 和原降鈣素水平，發現 58% 急性加重者有潛在的細菌感染，其 CRP 水平大多會升高，而且還發現 CRP＜5 mg/L 的患者，其對抗生素治療的臨床成功率為 90%，盡管結果不顯著，CRP＜5 mg/L，6～50 mg/L，＞50 mg/L 的患者抗生素治療效果逐步上升（6%，10%，18%）。試驗表明對于 COPD 急性加重者，CRP 可能成為極有價值的標記物，其對 COPD 急性發作在抗生素應用及時間上有指導意義。

    2.4 CRP 與穩定期 COPD 穩定期 COPD 患者同樣存在著系統性炎癥。Gan 等對穩定期 COPD 患者的 CRP、Fbg、IL-6、IL-8 等系統性炎癥因子水平進行測量，發現 CRP 水平標準化均數差較正常對照組高 0.53 單位（95% 可信區間 0.34～0.72），纖維蛋白原、循環中白細胞標準化均數差、TNF-α等系統性炎癥因子水平較正常人群對照組增高。Broekhuizen 等按照肺功能對穩定期 COPD 患者進行臨床分期，其中包括Ⅱ期患者 27 例，Ⅲ期患者 37 例、Ⅳ期患者 43 例，并且進行了 CRP 水平測量。實驗發現在患者中有 48 例 CRP 水平增高，從各個分期患者的 CRP 水平來看，Ⅲ期、Ⅳ期患者 CRP 水平顯著高于Ⅱ期患者。Broekhuizen 另有研究發現 CRP 水平與穩定期 COPD 患者活動能力呈負相關，CRP 水平增高的患者活動能力受損更加嚴重。此外，CRP 增高患者的圣喬治呼吸問卷得分更高，特別是在患者癥狀領域的得分情況顯著提高，表明 CRP 是反應穩定期 COPD 患者臨床癥狀和運動能力的一項指標。在穩定期 COPD 患者中，CRP 水平與患者年齡，缺氧情況及生活質量直接相關，且與患者活動能力和氣道阻塞程度呈負相關。

    3 小結

    綜上所述，CRP 作為一種重要的炎性反應的標志，在 COPD 疾病的診療過程中有著十分廣闊的應用前景，CRP 是在 COPD 預后方面有著一定的獨立預測作用，在 COPD 急性加重期，進行定量測定血清 CRP 水平，有利于疾病的早期診斷，也可以預示加重期長度、消散時間、協助判斷是否使用抗生素治療及作用效果。當然，CRP 是非特異性的炎癥因子，與許多其他系統的疾病和炎癥反應有關聯，缺乏特異性，在與 COPD 發展和預后的關聯、反映感染程度及感染類型辨別等許多方面仍然著爭議，在臨床應用時須全面地根據患者具體情況進行分析。COPD 的發病機制和致病因素均相當復雜，目前 CRP 的臨床應用仍需要繼續深入研究和探索，隨著新的臨床探索不斷出現，會使 CRP 在更大程度上發揮其醫學價值。