阿斯利康／第一三共$69億合作產品Enhertu在美國上市

　　第一三共制藥（Daiichi Sankyo）近日宣布，在美國市場推出乳腺癌新藥Enhertu（fam-trastuzumab deruxtecan-nxki，DS-8201），該藥與阿斯利康（AstraZeneca）合作開發，于2019年12月20日獲得FDA加速批準，用于在轉移性疾病中已接受過2種或2種以上抗HER2藥物治療的HER2陽性、不可切除性或轉移性乳腺癌成人患者。根據腫瘤緩解率和緩解持續時間數據，Enhertu通過加速審批程序獲得批準。該適應癥的持續批準，將取決于確認性試驗中對臨床益處的驗證和描述。

　　Enhertu是一種靶向HER2的抗體藥物偶聯物（ADC），其批準時間較處方藥用戶收費法（PDUFA）目標日期2020年第二季度大幅提前。之前，FDA還授予了Enhertu突破性藥物資格和快速通道資格。此次批準，觸發了阿斯利康向第一三共支付1.25億美元，作為HER2陽性乳腺癌方面的第一項里程碑付款。

　　第一三共制藥總裁兼首席執行官Ken Keller表示：“許多患有這種侵襲性轉移性乳腺癌的患者，盡管接受了兩種或兩種以上HER2靶向治療方案，但仍面臨著腫瘤進展的問題。Enhertu在美國的上市比最初的目標提前了近四個月，我們為此而感到自豪。現在，美國的臨床醫生有了一種新的特異性、工程化的、HER2靶向抗體藥物結合物，該藥具有持久的療效，可能會改變這些患者的治療方式。”

　　需要注意的是，Enhertu的藥物標簽中含有一則黑框警告，提示間質性肺病（ILD）/肺炎和胚胎胎兒毒性。Enhertu的安全性已在DESTINY-Breast01試驗和一項I期試驗中對234例接受至少一劑Enhertu（5.4mg/kg）治療的患者進行了匯總分析。ILD發生率為9%，6例（2.4%）因ILD和/或肺炎死亡，其中2例死亡在I期試驗中報告，4例死亡在DESTINY-Breast01試驗中報告。患者和醫生應了解ILD/肺炎，并積極監測患者的潛在癥狀和體征。如果發現ILD/肺炎，應按照FDA批準的處方信息進行管理。管理可能需要改變劑量或停止治療和類固醇治療。孕婦服用Enhertu可能會對胎兒造成傷害。最常見的不良反應（頻率≥20%）為惡心、乏力、嘔吐、脫發、便秘、食欲減退、貧血、中性粒細胞減少、腹瀉、白細胞減少、咳嗽和血小板減少。

　　FDA批準Enhertu，基于注冊II期試驗DESTINY-Breast01的結果。這是一項關鍵性、單臂、開放標簽、全球性、多中心、兩部分試驗，正在評估Enhertu（5.4mg/kg）作為單藥療法治療HER2陽性、不可切除性和/或轉移性乳腺癌患者安全性和有效性。該研究共入組了全球100多個臨床地點的184例患者，這些患者既往已接受過2種或多種HER2靶向方案，治療轉移性疾病的既往療法中位數為6（范圍：2-27），既往療法包括：trastuzumab-emtansine（T-DM1，100%的患者）、曲妥珠單抗（100%的患者）、pertuzumab（65.8%的患者）、其他抗HER2療法（54.3%的患者）、激素療法（48.9%的患者）和其他系統性治療（99.5%的患者）。研究主要終點是總緩解率（ORR），由獨立中央審查委員會（IRC）評估。研究中，Enhertu的中位治療時間為10個月（0.7-20.5），中位隨訪時間為11.1個月（0.7-19.9）。截止2019年8月1日數據截止，有42.9%的患者仍在接受治療。

　　數據顯示，Enhertu單藥（5.4mg/kg）治療的ORR為60.3%（n=111,95%CI:52.9-67.4），其中完全緩解率（CR）為4.3%（n=8）、部分緩解率（PR）為56.0%。疾病控制率（DCR）為97.3%、中位緩解持續時間（DoR）為14.8個月（95%CI:13.8-16.9）、中位無進展生存期（PFS）為16.4個月（95%CI:12.7-不可估計）。中位總生存期（OS）尚未達到，估計的一年生存率為86%。各亞組患者的結果一致。該研究中DS-8201的安全性和耐受性與I期試驗中觀察到的一致。

　　該研究的結果已于近日在圣安東尼奧乳腺癌研討會（SABCS）上公布，《新英格蘭醫學雜志》（NEJM）上發表。基于DESTINY-Breast01研究和一項I期試驗的數據，阿斯利康/第一三共也已向日本衛生勞動福利部（MHLW）提交了Enhertu治療HER2陽性轉移性患者的上市申請文件。

　　乳腺癌病例中大約20%為HER2陽性，盡管近年來已取得治療進展并有多款新藥獲批，但晚期HER2陽性轉移性乳腺癌患者中仍存在著顯著的臨床需求。這種疾病仍然是無法治愈的，患者在接受目前可用的療法后最終會病情進展。

　　HER2是一種酪氨酸激酶受體促生長蛋白，存在于某些癌細胞表面，與乳腺癌患者的侵襲性疾病和預后較差相關。腫瘤細胞通常采用免疫組織化學分析（IHC）或熒光原位雜交（FISH）兩種方法之一進行檢測HER2的表達。IHC檢測結果報告為：ICH 0、IHC 1+、IHC 2+、IHC 3+。發現ICH 3+和/或FISH擴增被認為是HER2陽性。目前，還沒有針對HER2 FISH陰性、IHC2+或IHC1+腫瘤的HER2靶向藥物。

　　Enhertu（fam-trastuzumab deruxtecan-nxki，DS-8201）是一種新一代ADC藥物，通過一種4肽鏈接子將靶向HER2的人源化單克隆抗體trastuzumab（曲妥珠單抗）與一種新型拓撲異構酶1抑制劑exatecan衍生物（DX-8951衍生物，DXd）鏈接在一起，可靶向遞送細胞毒制劑至癌細胞內，與通常的化療相比，可減少細胞毒制劑的全身暴露。

　　2019年3月，阿斯利康與第一三共達成了一項總價值高達69億美元的免疫腫瘤學合作，共同開發Enhertu，用于治療各種HER2表達水平或HER2突變的癌癥患者，包括胃癌、結直腸癌和肺癌，以及HER2低表達的乳腺癌。根據協議，雙方將在全球范圍內共同開發和商業化Enhertu，第一三共保留日本市場的獨家權利，同時將全權負責制造和供應。

　　醫藥市場調研機構EvaluatePharma此前預測，上市后，Enhertu在2024年的銷售額預計將達到20億美元。