2019全球生物醫藥領域年度事件大盤點

　　對于生物制藥公司來說，2019年可謂是了不起的一年：金融市場蓬勃發展，尤其是風險資本流入該領域，交易額達到了歷史最高水平；與此同時，隨著細胞和基因療法的發展，科學的突破引領了發展的方向，第一個成功的跡象出現在CRISPR等新技術上，人們期盼已久的基因組學有望成為醫療保健的前沿領域。

　　但是，一些警告即將出現......藥品定價的爭論繼續升溫，并蔓延至美國以外，英國脫歐和中美貿易摩擦的副作用開始顯現，而阿片類藥物的清算似乎終于來臨。

　　在我們開始展望2020年之前，先快速回顧一下2019年生物制藥行業的一些主要趨勢和新聞，從十年來屢屢打破的并購記錄開始。

　　Celgene創下新高的并購和交易

　　2019年的交易環境不僅讓前一年相形見絀(前一年本身就表現出色)，而且還超過了過去10年的所有年份，創下了交易數量和預期價值的最高紀錄。

　　同樣，2019年的大型并購活動也非常引人注目。2018年11月，百時美施貴寶(Bristol-Myers Squibb Co.)以740億美元收購Celgene Corp.的交易完成后，2019年成為迄今為止生物制藥企業并購交易價值最高的一年，僅次于Actavis plc在2015年以770億美元收購Allergan Inc.。另一個重磅交易是武田制藥有限公司(Takeda Pharmaceutical Co. Ltd.)2019年1月以622.2億美元收購Shire plc，這是繼2009年惠氏(Wyeth)和輝瑞(Pfizer Inc.)以680億美元的價格合并后的第四大并購交易。

　　但是對于一個有著40多年歷史的行業來說，收購Celgene是一個歷史性事件，因為該公司從1986年開始就是一家純粹的生物科技公司，很像成立于1976年的基因泰克公司(Genentech Inc.)，后者在2009年被羅氏控股公司(Roche Holdings AG)以468億美元的價格收購。這兩起收購分別排在生物制藥公司最高收購價格榜的第二位和第六位，但如果嚴格地考察收購生物技術開發商的情況，它們將排在前兩位。2019年還有另外兩筆大型收購：輝瑞制藥(Pfizer) 7月份以114億美元收購Array Biopharma Inc.，禮來制藥(Eli Lilly and Co.) 2月份以80億美元收購Loxo Oncology Inc.。根據BioWorld的數據，在生物技術公司的最高收購價中，它們排在第12位和第20位。Celgene、Array和Loxo專注于小分子癌癥治療和其它適應癥，但Celgene也致力于CAR-T細胞治療。

　　除了并購交易，Celgene還參與了2019年的另一筆巨額交易：以134億美元的價格將口服磷酸二酯酶4抑制劑Otezla（apremilast）及其相關資產出售給Amgen Inc .。在BioWorld和Cortellis的數據庫中，這是所有非并購交易的第二高值，包括資產購買、授權和合作。2014年，諾華制藥(Novartis AG)斥資160億美元收購了葛蘭素史克(Glaxosmithkline plc)的腫瘤治療業務。據一些分析師稱，Otezla在2014年獲得了FDA批準，用于治療活動性銀屑病關節炎和中度到重度斑塊型銀屑病，通過擴張，其銷售額可達到100億美元。

　　進入2020年，其他一些潛在的大型并購交易可能會完成，包括諾華(Novartis)以97億美元收購The Medicines Co.，以及艾伯維(Abbvie Inc.)以630億美元收購Allergan plc。兩家公司有望在新年初完成交易。

　　2019年的并購交易數量為166宗，是過去10年的最高水平，并購價值為2143億美元，僅次于2015年的2564億美元，位居第二。2019年的交易達到了10年來的最高水平，跟蹤1567宗交易的預計價值1520億美元。截至12月20日，全年共宣布了37筆交易，預計價值超過10億美元。

　　吸引資本沒有難度

　　盡管2019年大部分時間，尤其是第二和第三季度，資本市場表現不佳，但生物制藥行業在再次吸引資本方面沒有遇到任何困難。BioWorld數據顯示，在距離2019年結束還有一天的時候，全球公司通過公共和私人渠道獲得了大約575億美元的收入。這比2018年的總融資額少了90億美元，比2015年的684億美元少了110億美元，在行業歷史上的總融資額中穩居第三位。

　　包括首次公開募股(ipo)在內的公開募股已經創造了近300億美元的收入，占今年總融資額的52%。盡管該行業普遍存在負面情緒，但已完成的新生物制藥IPO數量表明，市場對新發行股票的需求依然健康。在全球范圍內，生物制藥公司在2019年共進行了62次IPO，融資84億美元，略低于2018年的107億美元，但領先于BioWorld數據庫中2000年以來的所有其他年份。這一年的2月、6月和9月的IPO融資額均創下紀錄，也可以說這是有史以來最好的第二季度。

　　2019年初，全球私營企業創造了新的紀錄，第一季度吸引了超過46億美元的投資。盡管第二季度的交易額略有放緩，約為38億美元，但第三季度又有所回升，交易額超過40億美元。私人融資在最后一個季度繼續保持強勁勢頭，使今年迄今的融資總額達到近160億美元，僅比2018年創下的私人融資紀錄少13億美元。

　　CRISPR進入黃金時期

　　2019年，基因編輯取得了臨床和基礎科學進展。臨床方面，CRISPR Therapeutics AG和Vertex Pharmaceuticals Inc.在11月報告稱，用CRISPR/Cas9編輯自體骨髓治療依賴輸血的β地中海貧血和鐮狀細胞病的兩名患者，分別顯示了成功的植入和癥狀的改善。這些數據為基因編輯的原理提供了證據。自從基因編輯被首次描述以來，人們就已經認識到它的轉化潛力，它將能夠在臨床和研究應用中發揮作用。

　　與此同時，基礎研究人員繼續擴展基因編輯的工具箱。10月，哈佛大學布羅德研究所(Broad Institute of Harvard)和麻省理工學院(MIT)的研究人員報告了prime編輯技術的發展。Prime編輯技術原則上可以糾正目前已知的導致基因疾病的大約7.5萬個基因組變化中的90%。用哈佛大學自然科學教授Thomas Dudley Cabot的首席研究員David Liu的話說，prime編輯加入了CRISPR本身和基本編輯工具，可以實現“在分子生命科學中存在已久的愿望”，按照意愿來編輯基因組。

　　當然，并非所有CRISPR新聞是積極的：2019年底，中國科學家何建奎被判處三年徒刑，并罰款300萬元（429,421美元）。他非法進行人類胚胎基因編輯，導致其基因遺傳改變的雙胞胎女孩和另一個嬰兒的出生。

　　阿爾茨海默藥物曙光再現

　　2019年10月，總部設在美國馬薩諸塞州Cambridge的Biogen公司表示，根據與美國食品和藥物管理局的談判，該公司將尋求監管機構批準抗淀粉樣蛋白β抗體aducanumab在早期阿爾茨海默病(AD)中的應用。這個消息讓華爾街大吃一驚。盡管III期研究Emerge和Engage的數據起初并沒有看起來很有希望，但Biogen指出Emerge達到了主要終點指標，顯著減少臨床死亡，并引用了Engage的一部分患者的研究結果，這些患者使用與東京的Eisai Co. Ltd.合作開發的高劑量藥物后，表現良好。

　　具體來說，提交申請的決定是基于III期研究的一個大數據集的新分析，該研究在此前進行的無效分析之后于2019年3月中止。進一步的研究結果表明，Aducanumab從藥理學和臨床表現均顯示能有效降低腦淀粉樣蛋白，并控制臨床進程。這是通過預先設定的主要終點臨床癡呆癥等級評定總和得出的。

　　BLA（生物制品的注冊申請）可能不會那么遙遠。2019年12月初在圣地亞哥舉行的阿爾茨海默氏病臨床試驗年會上發布了更多數據，SVB Leerink分析師Geoffrey Porges咨詢的專家意見認為Emerge“盡管有前期的無效性分析結果且與Engage結果不完全一致，但是此次的分析結果令人信服且具有統計學意義”，她補充說：“根據在FDA神經科學部門的經驗，Engage中的劑量依賴性成像結果可進一步支持該審批。”

　　另一個因素是監管機構對于批準改善AD療法的期待。“盡管總體的基調是積極的，但專家也表達了她的擔憂，FDA將最終審核Biogen尚未披露的全部原始數據，基于材料的不同發現（盡管可能性不大）可能會產生對藥物的不利決定，” Porges在報告中寫道。他說，“Biogen計劃在2020年初遞交BLA，遞交材料的關鍵內容將面臨挑戰，包括臨床試驗中止和退出的詳細描述和說明，無效分析后增加的患者人數以及對于臨床試驗結果分析可能存在的分歧。”

　　人工智能機器學習：醫療保健領域的顛覆者

　　為了理解每天在衛生保健系統中產生的數據海嘯，需要新的工具是不可避免的。盡管仍在進展中，人工智能，這個包括機器學習、自然語言處理、大數據和數字醫療應用的總稱，已經被應用于醫療保健的各個方面，不僅跟上了海量數據，還提供了新的研究調查，并生成預測見解。

　　毫無疑問，下一波的藥物發現將由強大的超級計算機來實現，這些超級計算機運行復雜的算法，為開發創新療法提供潛在的新科學方法。但是它的影響遠不止這些。例如，麥肯錫全球研究所(McKinsey Global Institute)估計，運用大數據策略更好地為決策提供信息，每年可以為美國醫療系統創造高達1000億美元的價值。

　　這就是為什么人工智能及其作為一種重要工具日益增長的重要性使得它成為2019年的頭條新聞之一。它是如此重要，以至于今年早些時候發布了由28個部分組成的BioWorld和BioWorld MedTech系列，深入探討了人工智能在醫療保健領域的趨勢、機遇和挑戰。

　　已經有大量的證據表明，人工智能的影響帶來了從實驗室到臨床的巨大變化。例如，大型制藥公司與專注于人工智能的公司合作，尋求機器學習的幫助以找到諸如阿爾茨海默氏癥等疾病的新藥物靶點，確定適合臨床研究的患者，努力改善試驗招募，效率和決策制定在各種規模的公司中進行，尋求提高艱難的臨床成功的機會。醫院正在使用人工智能來改善醫療診斷和圖像處理，從而可以將磁共振和X射線圖像的分析和解釋從數小時減少到數分鐘。

　　專門從事醫療保健領域的風險投資公司也認識到了這一新興領域的重要性，并支持新興生物制藥公司使用人工智能和機器學習來增強其藥物發現和開發活動。在過去的兩年中，這個領域的公司已經吸引了超過10億美元的資金。

　　藥品定價成為全球性問題

　　到2019年，藥品定價成為全球范圍內的一個主要問題，各國政府繼續努力降低醫療成本，開發最新、最昂貴的基因和細胞療法，尋找罕見疾病的治療方法，并應對抗生素耐藥性。

　　僅在美國，一年中就出現了大量的立法嘗試。國會花了幾個月的時間研究H.R. 3，即《降低藥物成本法案》(Lower Drug Costs Now Act)，目標是從2023年開始節省3,450億美元的Medicare D部分處方藥。12月中旬，唐納德·特朗普總統簽署了一項法案，允許從加拿大進口更便宜的藥物——盡管加拿大正在反擊。與此同時，降低藥品價格的努力導致向FDA提交ANDAs的數量激增。

　　加拿大通過更改藥品價格比較國家的方式來改變藥品定價的方法，因此專利藥品價格審查委員會（PMPRB）不再將藥品價格與美國和瑞士進行比較，這兩個國家的藥品最為昂貴。

　　在英國和歐洲，有關是否允許Vertex制藥公司(Vertex Pharmaceuticals Inc.)的囊性纖維化藥物(包括Trikafta)報銷的爭論正在進行，這就是挑戰的一個例證。Trikafta的定價為每年311,503美元，并將于2020年上市。在歐洲，如何處理細胞和基因治療的報銷問題，以及為非常昂貴的一次性治療制定付款方案方面，取得了一些進展。澳大利亞也在努力爭取這些新興療法的報銷。

　　2019年9月，中國擴大了一項降低全國仿制藥成本的試點計劃。中國采取招標方式，向政府醫院提供列入國家報銷清單的藥品。中國希望通過削減低成本仿制藥的開支，為新型治療提供資金。長期以來，中國的藥品開銷遠遠高于其它大多數地區。

　　日本也在努力降低藥物成本，其努力重點是鼓勵使用仿制藥。政府希望2020年，其950億美元的藥品市場中80％是仿制藥。

　　阿片類藥物危機席卷法庭

　　2018年，美國監管機構和衛生官員卷入了阿片類藥物的爭論，引發了今年的戰爭。那時，法院成功的占據了中心舞臺，幾家大公司調查了情況之后決定和解，而不是冒險打一場曠日持久的官司。

　　在Cuyahoga和Summit等縣與Purdue Pharma之間引人注目的Track 1阿片類藥物案件中，Purdue Pharma于2019年9月中旬申請破產，在原則上達成了協議和解，解決了美國城市和縣以及20多個州和地區提出的超過2,000多個與阿片類藥物有關的訴訟。為此，達成了一項100億美元的和解協議，要求將Purdue的資產放入信托。自19世紀公司成立以來一直控制著該公司的Sackler家族，為此將出資至少30億美元，并有可能通過在其他國家的制藥業務的銷售來進一步出資。

　　一些州檢察長說，這處罰力度還不夠。考慮到這個家族通過Purdue和奧施康定（Oxycontin）的營銷獲得的財富，Sackler家族應該繳納更多的罰款。

　　愛荷華州公司Tom Miller說：“我的關注點在于Sackler家族要支付的金額。”他說：“我相信他們有能力、也有責任支付超出他們在協議中承諾的金額。”

　　2019年10月初，Mallinckrodt plc的全資子公司Mallinckrodt LLC和Specgx LLC與俄亥俄州的Cuyahoga和Summit縣達成了和解，結束了幾周后就要開庭審理的案件。Mallinckrodt同意支付2400萬美元的現金，提供600萬美元的仿制藥，并支付50萬美元用于各郡縣花費的時間和費用。

　　幾天后，強生公司（Johnson＆Johnson）于8月底在俄克拉荷馬州的一次審判中遭受了5.72億美元的損失，考慮到了同一地點的類似和迫在眉睫的麻煩后，同意與Cuyahoga和Summit縣達成1000萬美元的和解協議。強生公司雖然沒有承認責任，但它同意賠償各縣500萬美元作為法律和其它審判準備的費用，并將其540萬美元的慈善捐款直接用于這兩個縣提供阿片類藥物相關項目的非營利組織。強生公司的官員表示，該公司愿意對所有美國阿片類藥物訴訟采取“適當，全面的解決方案”持開放態度。

　　最后兩個Track 1案件在10月底的最后一刻解決。總部位于耶路撒冷的Teva Pharmaceutical Industries Ltd.同意在三年內向Cuyahoga和Summit縣支付2000萬美元，并提供價值2500萬美元的Suboxone（丁丙諾啡納洛酮）來治療阿片類藥物成癮者。

　　在與俄亥俄州各縣達成的一項單獨和解協議中，三個藥品經銷商（AmerisourceBergen，Cardinal Health和McKesson）同意支付2.15億美元。這些經銷商表示，盡管他們“強烈質疑兩個縣的指控，但他們認為，解決這場具有里程碑意義的審判，是達成全球解決方案和提供有意義的救濟的重要一步。”

　　一場激烈的貿易摩擦

　　美中貿易摩擦在2019年緩慢推進，時而爆發，時而平息，直到12月才達成初步貿易協定。該協議尚未簽署，很可能是邁出了解決兩國已征收或威脅征收的數十億美元貿易關稅的可喜的第一步。然而，任何協議的達成都為時已晚，無法使生命科學行業免于遭受最初的損失。

　　在2019年期間，行業觀察家注意到，一度充裕的中國資金流入美國企業的減少，在很大程度上歸因于對美國外國投資委員會(Committee on Foreign Investment)活動增加的擔憂。硅谷銀行曾在9月預計2019年流向美國和歐洲生物制藥公司的總資金將減少27%。專家們還對中國供應的原料藥可能出現的中斷提出了警告，原料藥是全球藥品供應鏈中的關鍵要素。

　　到目前為止，美國生物制藥行業已經成功地進行了游說，反對對中國制造并在美國銷售的醫療相關產品征收關稅。此外，中國還沒有采取任何行動切斷對美國關鍵藥品的供應，比如抗生素，中國在抗生素方面扮演著重要的角色。盡管美國總統唐納德·特朗普(Donald Trump)在平安夜宣布與習近平主席的下一次會晤將簽署美國貿易協定第一階段，但是隨著時間的推移，不確定性依然存在。

　　更有希望的是，中國活躍的國內生命科學領域正在崛起，以滿足國家對自主創新藥物的需求，例如信達生物的Tyvyt (sintilimab)和和記黃埔的Elunate (fruquintinib)。令人鼓舞的是，一些最具創新性的項目是建立在與美國的跨境合作關系之上的，例如南京傳奇生物技術有限公司與楊森生物技術有限公司，位于馬里蘭州羅克維爾的CASI Pharmaceuticals Inc.和它位于北京的中國合作伙伴合源生物.。這對搭檔是2018年12月進入臨床的兩種正在研究的CAR-T療法的聯合開發者，這似乎表明，盡管存在貿易動蕩，但全球生物制藥創新核心的合作精神仍然很強。

　　蓬勃發展的弗蘭德斯

　　盡管比利時國土面積小，但它一直是歐洲領先的生物技術集群之一，而2019年對該國的生物技術產業來說，是格外好的一年。更重要的是，對一個保留著鮮明的語言和地區分裂的國家來說，這對于生物技術產品集中的弗蘭德斯是很好的一年。弗蘭德斯位于比利時的北面，講荷蘭語，人口與馬薩諸塞州相似，但只有大約一半面積。

　　長期以來，該地區的旗艦生物技術公司是總部位于根特的Ablynx NV，在2018年以48億美元的價格被收購后，現已并入總部位于巴黎的賽諾菲，但它仍是賽諾菲研發組織中的重要節點。此外，其獨特的llama衍生的納米體片段抗體平臺已于2019年2月首次獲得了FDA的批準，用于Cablivi（caplacizumab-yhdp）治療獲得性血栓性血小板減少性紫癜（一種罕見的凝血障礙）。但是，兩家相鄰的公司已經超越了Ablynx，并且繼續強勁增長。總部位于Mechelen的Galapagos NV公司今年完成了Filgotinib用于治療類風濕性關節炎的NDA申請遞交，其口服JAK1抑制劑與位于加利福尼亞Foster City的吉利德（Gilead Sciences Inc.）合作。Galapagos在經歷了歷史性的巨額交易后，目前市值約為135億美元。7月份與吉利德（Gilead）達成協議，吉利德預先支付了39.5億美元，并另外投資了11億美元股票以獲得未來十年Galapagos開發出的所有管線產品在歐洲以外的權益。

　　同樣來自根特的Argenx NV，2018年11月在全球發行了5.57億美元的股票，以保持其自身開發羊駝來源抗體的發展勢頭，這些抗體用于自身免疫性疾病和癌癥。現在它的價值接近70億美元。這三家公司都是歐洲近年來轉向納斯達克（Nasdaq）的主要受益者，這讓它們獲得了很高的知名度和大量流動性。每一種生物技術都以自己的方式體現了生物技術產業全球化的快速發展。納斯達克現在對高質量的公司開放，無論它們位于何處。