高效液相色譜儀保留時間漂移的解決方法有兩種情況不會重復保留時間：也就是說，停留時間漂移和停留時間波動。前者是指僅在一個方向上改變保留時間，后者是指保留時間的波動而沒有固定的規律性。為了找出問題的原因，區分這兩種情況通常很有幫助。例如，保留時間的漂移通常由色譜柱老化引起，而色譜柱老化不會導致保留時間的不規則波動。實際上，保留時間的漂移主要是由于色譜柱的老化，機理不同，如固定相的損失（如水解），色譜柱污染（由樣品或流動相引起）。
一 色譜柱平衡
如果觀察到保留時間漂移，首先要考慮柱是否與流動完全平衡，柱的平衡通常需要10×20柱體積流動相，但如果在流動相中加入少量添加劑（如離子對試劑），則需要很長時間才能平衡柱。
高效液相色譜儀的流動相的污染也可能是原因之一。溶解在流動相中的少量污染物可能在色譜柱上緩慢富集，導致保留時間漂移,注意水是受污染的流動相成分。
二 固定相穩定性
高效液相色譜儀的固定相的穩定性受到限制，所以在推薦的pH內高效液相色譜儀的固定相也被緩慢水解。雙功能配體和三功能配體比單功能配體更穩定；長鏈鍵比短鏈鍵更穩定；烷基鍵比氰基鍵更穩定。
柱的頻繁清洗也加速了柱固定相的水解，其他硅酮基質鍵也可以在水溶液中水解，如氨基鍵。
三 色譜柱污染
高效液相色譜儀的保留時間漂移的，另一個常見原因是柱污染，高效液相色譜柱是一種非常有效的吸附過濾器，它可以過濾和吸附任何由流動相攜帶的物質。高效液相儀的污染源可以是，流動相本身，移動相容器，連接管，泵，注射器和儀表墊片以及樣品。污染源通常可以通過實驗確定。
如果樣品色譜柱中殘留有強組分，則可能是保留時間漂移的潛在來源。這些根通常是樣本的矩陣。如生化樣品（如血清）、食品中的淀粉、環境水樣中腐殖酸等的藥物、蛋白質和脂類中的賦形劑等。通常，樣品中的強保留組分具有高分子量，在這種情況下，保留時間漂移或背壓。重新增加。采用固相萃取等制樣方法可以消除樣品基質的影響。
避免色譜柱污染的最簡單方法是采取預防措施。相反，很難找到問題和設計有效的清潔步驟，以消除污染物。強溶劑通常在一定的色譜條件下使用，但并非所有污染物都能在流動相中溶解。例如，THF可以去除反相色譜柱中的許多污染物，但蛋白質不能溶解在THF中。二甲基亞砜通常用于從反相色譜柱中去除蛋白質。
使用高效液相色譜儀保護柱是一種非常有效的方法。反流柱不僅是一種必要的方法。
四 流動相組成
高效液相色譜儀移動相組成的緩慢變化也是保持時間漂移的共同原因。例如，流動相中的揮發性成分揮發和循環均勻。
五 疏水坍塌
當一個充滿了小孔徑和良好端基密封的反相柱使用水作為流動相時，有時分離會突然失去，并且分析物的保留率會降低或完全不保留。這就是所謂的疏水性塌陷。這種現象是由于流動相不穿透靜止相的表面。補救辦法是將含有大量有機成分的流動相穿透到固定相，再以高含水率平衡流動相。這種現象也可能發生在色譜柱的長期儲存中。含有極性基團的反色譜柱。