托珠單抗+常規治療中科大應對新冠炎癥風暴公布新進展

　　據新華社報道，中國科學院副秘書長周琪院士2月15日在國務院聯防聯控機制新聞發布會上發布：“科研人員正在篩選一些老藥抑制炎癥因子風暴出現，包括部分已經證明在風濕病等領域有效的藥物。有一些前期經過驗證的，對細胞水平有作用的藥物已經部分做了臨床實驗。”“中國科學技術大學附屬第一醫院已經做了14例重癥和危重癥病人，年齡最大的82歲，這幾例病人的治療結果都令人鼓舞。現在正在進行多中心隨機對照試驗，大約有百余位病人會陸續入組。”

　　疫情發生后，中國科學技術大學研究團隊集在免疫學領域多年基礎研究的成果，與中國科大附一院臨床實踐相結合，迅速反應，將實驗室前移，進行了大量的基礎研究。發現白細胞介素-6（IL-6）是誘發炎癥風暴的重要通路，在對機制初步認識的基礎上，成功地采用“托珠單抗”作為抑制劑，取得了初步臨床效果，進一步多中心臨床試驗正在進行。

　　新聞發布會后，中國科大在認識新冠肺炎“炎癥風暴”產生機理和篩選有效阻斷藥物等方面取得的研究進展引起了社會各界的廣泛關注。本期簡報對該項研究進展進行系統介紹，以饗讀者。

炎癥風暴，威脅生命的重要殺手

　　新型冠狀病毒感染病人與2003年SARS病毒不同，有些病人早期發病并不十分兇險，甚至癥狀輕微，但后期突然會有一個加速，病人很快進入一種多臟器功能衰竭的狀態，其原因就是病人的體內可能啟動了炎癥風暴。

　　炎癥風暴，即細胞因子風暴，是由感染、藥物或某些疾病引起的免疫系統過度激活，一旦發生可迅速引起單器官或多器官功能衰竭，最終威脅生命。細胞因子風暴在SARS、MERS和流感中都是導致患者死亡的重要原因，在本次疫情中，細胞因子風暴也是引起許多患者死亡的重要原因。

　　細胞因子主要包括干擾素（IFN）、白細胞介素（IL）、趨化因子（chemokines）、集落刺激因子（CSFs）、腫瘤壞死因子（TNF）等，這些細胞因子由某些免疫細胞分泌，它們的作用有些是促進炎癥的，有些抑制炎癥的，正常人體維持一種平衡狀態。促炎因子可以激活和招募其它免疫細胞，免疫細胞可以分泌更多細胞因子，激活和招募更多的免疫細胞，如此形成了一個正反饋循環，當免疫系統因感染、藥物、自身免疫性疾病等因素過度激活時，可能會分泌大量促炎因子導致正反饋循環，突破某個閾值而失控過度放大，最終形成細胞因子風暴。

　　新冠病毒誘發炎癥風暴機制：新冠病毒感染人體后，可以通過血管緊張素轉化酶2（ACE2）進入細胞，因此高表達ACE2又直接接觸外界的肺組織成為了新型冠狀病毒的主要入侵對象。肺部免疫細胞過度活化，產生大量炎癥因子，通過正反饋循環的機制形成炎癥風暴。大量的免疫細胞和組織液聚集在肺部，會阻塞肺泡與毛細血管間的氣體交換，導致急性呼吸窘迫綜合征。一旦形成細胞因子風暴，免疫系統在殺死病毒的同時，也會殺死大量肺的正常細胞，嚴重破壞肺的換氣功能，在肺部CT上表現為大片白色，即“白肺”，患者會呼吸衰竭，直至缺氧死亡。

　　同時，ACE2在人體中還高表達于血管內皮細胞、心臟、腎臟、肝臟、消化道等組織器官，所有表達ACE2的組織器官都可能是新型冠狀病毒與免疫細胞的戰場，最終導致多器官衰竭，危及生命。

　　因此，發現新冠病毒感染誘發炎癥風暴的關鍵細胞因子，阻斷其信號傳導，將大大降低炎癥反應對病人肺組織和多器官的損傷。

白細胞介素6（IL-6），誘發炎癥風暴的重要通路

　　中國科大生醫部魏海明教授所在的中國科學院天然免疫與慢性疾病重點實驗室主要研究肝臟、肺臟等組織器官中天然免疫細胞的特性、功能及其與重大疾病（如腫瘤、感染、自身免疫病、骨髓排異等）發生發展的共同規律，發現新型免疫治療靶點、開發免疫治療技術及其產品。

　　魏海明教授長期致力于NK細胞、IL因子等研究，通過基礎研究結合臨床實踐，取得了一系列原創性重要成果。早在2012年，魏海明教授的研究團隊就開始聚焦白細胞介素和干擾素的研究。近些年，團隊聚焦NK細胞的腫瘤治療，相繼發現了腫瘤發生發展過程中NK細胞的動態改變，腫瘤細胞通過抑制NK細胞糖酵解代謝從而削弱NK細胞功能，通過靶向作用可以優化NK細胞腫瘤免疫治療Cell Metabolism volume 28， 243-255（2018）。前不久，團隊發現肝臟腫瘤逃脫自然殺傷細胞免疫監視的新機制，為基于NK細胞的腫瘤免疫治療提供了新思路與新靶標。Nature Immunology volume 20， 1656–1667（2019）。

　　新冠肺炎疫情爆發后，通過安徽省、中國科大的應急項目支持，中國科大魏海明教授團隊第一時間就將實驗室前移到附一院感染病院區，與徐曉玲主任醫師團隊開展聯合攻關。研究團隊對33例新冠肺炎病人血液30項免疫學指標的全面分析，發現了新型冠狀病毒感染致重癥肺炎炎癥風暴的關鍵機制：新型冠狀病毒感染后，迅速激活病原性 T 細胞，產生粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子 GM-CSF 和白介素 6 等因子。GM-CSF 會進一步激活 CD14+CD16+炎癥性單核細胞，產生更大量的白介素 6 和其他炎癥因子，從而形成炎癥風暴，導致嚴重肺部和其他器官的免疫損傷。因此，白介素 6 和 GM-CSF 是引發新冠肺炎患者炎癥風暴中的兩個關鍵炎癥因子。

　　在國家衛生與健康委員會辦公廳和國家中醫藥管理局辦公室2月14日聯合發布的“關于印發新型冠狀病毒肺炎重型、危重型病例診療方案（試行 第二版）的通知”中已經明確將白介素6進行性上升作為病情惡化的臨床警示指標。

“托珠單抗”，阻斷新冠肺炎炎癥風暴的有效藥物

　　根據研究團隊對新型冠狀病毒感染致重癥肺炎炎癥風暴的關鍵機制的探索，團隊推測抗IL-6受體的單抗類藥物—“托珠單抗”，可以阻斷新冠肺炎炎癥風暴，并迅速擬定了“托珠單抗+常規治療”的新治療方案。

　　托珠單抗，商品名：雅美羅，瑞士制藥巨頭羅氏旗下的一款重磅抗炎藥，全球首個針對IL-6受體的重組人源化單克隆抗體，是治療IL-6升高的自身免疫疾病（如風濕性關節炎）的一線藥物

　　本著盡快治病救人的原則，聯合研究團隊隨即展開臨床研究，研究工作嚴格遵循醫學倫理規范，在確定病人知情同意后，按照新的治療方案開展臨床試驗。第一階段的研究結果基本驗證了研究團隊對誘發炎癥風暴機制的解釋。

　　第一階段的臨床研究中14例新冠肺炎患者（最大年齡82歲，男12例、女2例，其中重癥9例、危重2例）在治療前均有兩肺彌漫性病變，其中11例持續發熱。采用“托珠單抗+常規治療”的新治療方案治療。11例發熱患者體溫24小時內全部降至正常，至今穩定，最長已經持續9天；呼吸功能氧合指數均有不同程度的改善；4例患者肺部CT病灶吸收好轉，1例危重癥氣管插管的患者已經成功脫機。現有臨床數據提示此新治療方案，很可能通過阻斷炎癥風暴進而阻止患者向重癥和危重癥轉變，降低病亡率。

擴大救治病人數量，推進多中心臨床研究

　　中國科學院臨床研究醫院（合肥）應對疫情防控科技攻關指揮部將第一階段的研究成果迅速上報中科院，中科院高度重視炎癥風暴項目進展，組織專題會議研究部署，并上報國務院聯防聯控機制，得到國家衛健委等部門的高度關注。

　　為了進一步擴大救治病人數量，推進多中心臨床研究。指揮部研究決定成立多中心臨床試驗工作小組，由中科院前沿科學與教育局局長、指揮部共同總指揮徐濤任組長，中國科大附一院執行院長、指揮部副總指揮劉連新，副院長徐曉玲任副組長，由魏海明和徐曉玲擔任首席科學家。指揮部和工作小組得到安徽省衛健委的大力支持，中國科大附一院聯合安徽省內的10個新冠肺炎定點治療醫院正在加速推進“托珠單抗在新型冠狀病毒肺炎中的有效性及安全性的多中心、開放、隨機對照臨床研究”。

　　2月13日下午，安徽省委常委、常務副省長、省疫情防控工作領導小組常務副組長鄧向陽來到中國科學技術大學附屬第一醫院（安徽省立醫院）南區調研疫情防控攻關進展。中國科大生命科學與醫學部魏海明教授，中國科大附一院副院長、安徽省新型冠狀病毒肺炎醫療救治工作專家組組長徐曉玲主任醫師重點匯報了攻關團隊在新冠肺炎炎癥風暴機理和臨床治療的重要進展。

　　目前，炎癥風暴的多中心研究項目已通過倫理審查，并于2020年2月6日正式立項。2月13日，據中國臨床試驗注冊中心顯示，“托珠單抗在新型冠狀病毒肺炎（COVID-19）中的有效性及安全性的多中心、隨機對照臨床研究”已經通過臨床試驗注冊（注冊號：ChiCTR2000029765 ）。該項研究的目的是評估托珠單抗治療普通型NCP（含重癥高危因素）及重型NCP患者的有效性和安全性。

　　研究團隊建議國家相關部門開展專題研究，盡快啟動由中國科大附屬第一醫院為牽頭單位的全國多中心臨床研究，并盡快將驗證有效的治療方案納入國家診療方案，挽救更多病人。目前，已有五家醫院加入多中心臨床研究，并逐步向疫情重災區拓展。

　　研究團隊誠摯歡迎符合條件的醫療機構盡快加入炎癥風暴項目的多中心臨床研究。

科研攻關團隊簡介

　　魏海明

　　魏海明，中國科大生命科學與醫學部教授，博士生導師。中國免疫學會常務理事，中國免疫學會腫瘤免疫與生物治療專業委員會副主任委員，Cellular & Molecular Immunology編輯部主任，安徽省免疫學會理事長。主要從事天然免疫研究，已發表SCI收錄論文145篇， 2008年獲國家自然科學二等獎1項，2007年和2010年獲中華醫學科技一等獎各1項。

　　徐曉玲

　　徐曉玲，中國科大附一院副院長，呼吸內科主任醫師，教授，博士生導師，呼吸疾病專家，安徽省新型冠狀病毒肺炎醫療救治工作專家組組長，安徽省醫學會呼吸學會常務委員，安徽省結核病學會常務委員，《臨床肺科雜志》編委。