實驗室基本操作與雜質和安全（二）

  正常的加熱操作

　　電熱套加熱時，反應瓶應該懸空不接觸加熱套底部，加熱不能太猛;對于溫度不太高的盡量用水浴加熱，水浴溫度比較穩定，有利于對參數的考察。

　　回流的高度

　　目前，比較多的文獻提到回流，但是同樣的回流操作，不同的人得到的實驗結果是不一樣的。主要是因為回流的高度不一樣，實際上不同的回流高度的回流溫度和加熱的劇烈程度是不同的，回流高度越高，回流的溫度就越高，需要的熱量也越大，就存在反應過熱的風險。

　　通常的回流高度應該不超過回流冷凝管的三分之一。

　　C.冷卻

　　根據能夠冷卻到的溫度由高到低分為常水冷卻、冰水冷卻、冰鹽冷卻、干冰冷卻、液氮冷卻或者(液氮的有機溶劑冷卻)等。

　　不管是反應或是精制析晶冷卻的時候都要對冷卻的速度有一個控制，比如從一個較高的溫度冷卻到一個較低的溫度，一般不要直接用冰鹽浴冷卻，原因如下：

　　冷卻速度太快，反應瓶容易炸裂(不管是實驗室的反應瓶或是現場的反應釜都會存在這個問題);較低的溫度下保溫反應如果溫度升高了用冰鹽水去冷卻，雖然，反應瓶內部溫度沒有低于反應物料析出來的溫度，但物料依然有析出來的可能，這主要是局部溫度過低的現象造成的;精制過程中的保溫析晶也會同樣涉及這個問題。

　　D.反應溫度的考察

　　反應產物受熱力學和動力學控制：比如順反異構。

　　不同的反應溫度有可能生成不同產物：比如氧化反應。

　　E.反應時間的考察

　　反應終點

　　反應時間的考察的必要性，一定溫度下反應時間決定反應的完成程度(反應終點的確定)，從而提高勞動效率，減少能耗。

　　反應時間的確定和中間體或者成品的質量標準的關系。決定于相應產品的質量控制，最終決定于成品的質量。

　　2.反應過程中隔絕空氣操作及有毒有害氣體吸收

　　A.隔絕空氣操作(同時，也可以隔絕水汽)

　　通氮氣或者氬氣保護。操作過程是抽真空，通惰性氣體置換。

　　B.有毒有害氣體的吸收

　　硼烷、鹽酸氣體。吸收塔，簡易吸收塔的制作;專業的吸收塔。

　　C.有時這兩種操作需要同時進行

　　三氯化磷、三氯氧磷、二氯亞砜氯代反應等。

　　3.反應過程控制的方式

　　TLC、HPLC、GC或者文獻。根據工作實踐，TLC有較大的缺陷不準確，有時候有5%(HPLC)都不會顯示斑點，不利于中間體質量標準的建立，也不利于雜質的控制。

　　四.后處理

　　1.蒸餾

　　減壓蒸餾、常壓蒸餾

　　常壓蒸餾可用于低沸點物料的回收，如果，要提高溶劑的回收率可用低溫循環水來解決。

　　注意

　　高真空蒸餾：主要用于高沸點物料的蒸餾，要用到的比較特殊的設備是機械泵、真空接收器、具塞溫度計等。如果采用尾接鼓泡需要注意調節鼓泡的量。

　　工業上經常采用短程蒸餾，用于蒸餾高沸點的物料，是一套高真空泵、油浴加熱循環系統和兩個相短程連接的反應釜組成的系統。

　　2.萃取及分層

　　萃取和分層通常情況下是一個連接在一起的操作，一般在攪拌下進行兩相的萃取，在分液漏斗中進行分層。

　　萃取需要注意的是：

　　攪拌的轉速要足夠高，時間要足夠長，使兩相充分混勻，使溶質在兩相間的分配盡快達到平衡。直接在分液漏斗中進行振搖萃取的操作是不可取的，這樣做的萃取效率太低。同樣的溶劑量多次萃取高于一次萃取的效果，這個可以通過溶質的分配系數計算得出結論。同時需要提到的是試驗中較少用到有連續萃取裝置，可以用于萃取在萃取相中分配系數小的物料。

　　分層的基本技巧：

　　兩相間一定要有密度差別，密度差別越小越不利于分層。為了增大兩相間的密度差別，當水層是下層時可以添加食鹽增大水層的密度;或者增大有機溶劑的用量來擴大兩相間密度差別。當兩相分層不清楚時，可以適當的振搖分液漏斗促進分層。當有大量的泡沫產生，可以適當的添加消泡劑(比如，丙酮、乙醇等)，但以不發生反應為前提。還有值得注意的是用有機溶劑萃取含有機溶劑的水相時，是有可能把水相中的有機溶劑一起萃取出來的，有機層的體積會增大較多，后處理的時候要注意解決。

　　3.酸堿處理和pH值的控制

　　許多反應在反應完成后的后處理中，需要進行酸堿處理用以除去未反應完全的帶有酸堿性質的原料和反應過程中產生的帶酸堿性質的雜質。當然也可以通過對pH值的控制來除去酸堿強度不一樣的物質，這個是一定要注意的，并不是簡單的進行強酸強堿處理。

　　中間體和成品的制備需要成鹽時，一個是要對pH值進行控制，對于非水溶劑中成鹽則需要用非水pH計控制，但目前國內的非水pH計的準確度都有待提高;另一個就是在溶劑量、轉速一定的情況下成鹽時的滴加速度也需要控制，這個關系到鹽的粒度和雜質的去除。

　　4.過濾

　　用于脫色過濾活性炭、重結晶濾去機械雜質、濾得反應產生的中間體或者成品等。對于乳化的分層操作，過濾也可以用于破乳，只是這個操作一般用得比較少。現場的操作形式表現為壓濾(氮氣、空氣壓濾)和過濾(需要保溫時可以保溫過濾桶)。

　　過濾成品的時候，可以在布氏漏斗上加蓋一層濾紙或者培養皿以避免空氣中的灰塵或者其它機械雜質污染樣品。

　　熱濾時盡量控制抽氣量或者真空度，避免大量的溶劑揮發帶走熱量物料立即析出，堵塞布氏漏斗。

　　5.洗滌

　　料的洗滌也應該遵循少量多次的原則，用以增加洗滌的效果。

　　其中打漿洗滌是一個不錯的操作。對于洗滌用的揮發性溶劑，過濾時通過性要好，否則溶劑揮發會在物料表明留下有色的痕跡。

　　好的洗滌效果可以除去物料顆粒間歇的雜質改善物料的外觀。

　　五.精制

　　1.精制的方式

　　溶解狀況下的重結晶、非溶解下的回流重結晶、酸堿精制等。。。

　　溶解狀況下的重結晶是成品精制的通用操作，有時候為了控制中間體的質量也會用到。

　　非溶解狀態下的回流重結晶實驗中用到的幾率較小，但是這是一個比較有用的操作，對于在各種溶劑中溶解度較小的產品可以采用這個操作除去產品中的雜質。比較典型的例子是格列美脲粗品在丙酮中回流的精制;還有就是順反異構體在同一溶劑中溶解度的不同，回流狀態下除去溶解度大的異構體。

　　酸堿精制可以用在中間體和成品的純化操作上，在成鹽的過程中控制好成鹽的溫度、速度等操作也是可以有效除去不能成鹽的雜質或者溶解度有差別的雜質。

　　2.精制的控制要點

　　考察產品在各種溶劑和同一溶劑不同溫度下溶解度曲線，可以為精制提供依據(相似相容原理)。

　　如果在同一溶劑體系中不能兼顧除去極性相差較大的雜質，可以采用兩種不同極性的溶劑體系分段除去這些雜質。

　　保溫析晶的運用優勢：

　　一是可以保證晶型的均一性，和標準圖譜更加一致;

　　二是更加有利于除去雜質，特別是極性相差不大的雜質也有效，因為，保溫析晶時，析晶的速度較慢，雜質不易進入產品的晶格中;

　　三是晶粒的大小也更加均一。

　　結晶顆粒大小的控制：

　　溶液的濃度、攪拌速度、降溫速度的控制。

　　六.烘料

　　1.烘料溫度的考察

　　對熱不穩定的成品藥和中間體都需要對烘料溫度進行考察，考察的方法就是在不同溫度下烘料前后的有關物質的變化情況。

　　2.烘料方式

　　根據烘料的壓力的不同分為常壓鼓風烘料、減壓烘料。

　　對于在空氣中不穩定容易氧化的物料一般都要求進行減壓干燥。

　　七.安全

　　實際上上面講的的基本操作也是安全操作的基礎。實驗室安全總的說來要求實驗人員要膽大心細，熟悉水、電、氣、物料的基本性質，公司也應該配備一些基本的安全設施和裝備以及常用藥品等。。。

　　1.試劑的擺放;

　　2.有毒有害氣體、試劑的處理;

　　3.電器知識;

　　4.具體實驗操作的風險

　　(1)蒸餾過程中的充料

　　攪拌要有足夠的轉速、加熱的溫度不要太高。

　　(2)氧化反應的控制

　　(3)氫化還原

　　氮氣置換、氫氣置換操作，Raney-Ni自燃。

　　(4)抽濾濾瓶的內爆

　　真空度和抽氣量的控制

　　(5)實驗室燙傷的防護

　　對于溫度高的反應不要裸手拿捏反應瓶。

　　(6)烘料的風險

　　這是一個比較大的風險，大部分實驗室的燃燒、爆炸基本上都是這個原因。許多物料都含有有機溶劑，烘料的時候一定要注意風門一定是打開的狀態，否則有機溶劑在加熱的狀態下形成的氣體不能順利排出。

　　5.防護設施和實驗裝備

　　(1)消防實施

　　滅火器、沙土。

　　(2)實驗裝備

　　通風櫥、盡量杜絕明火加熱的加熱裝置、對眼的防護——護目鏡、對呼吸道的防護——口罩、防毒面具。

　　(3)急救藥品

　　緊急情況下，需要的清洗眼睛、面部、過敏所需要的藥品或者洗液。