激光衍射技術在吸入制劑研究中的應用（二）

圖10. 馬爾文噴霧粒度儀測試液霧示意圖

而吸入式樣品池下面是接泵或者呼吸裝置，這樣液霧通過上面人工喉進入激光測試區域，然后通過吸入樣品池被泵抽走。圖11是一個持續液霧霧化的粒徑分布結果，圖中橫坐標為時間，縱坐標為粒徑大小，三種顏色的曲線分別為霧滴粒徑的D10、D50以及D90。可以看到霧滴的粒徑分布在長達10分鐘的霧化時間內相對比較穩定。通過以下實驗可了解影響霧化粒徑的各種因素。液霧霧化的方式較多，比如常見的噴射霧化、振動霧化或者超聲霧化等，每種霧化都有各自的優缺點。其中，噴射霧化是比較常見的一種方式，其主要原理是通過一定速度的壓縮空氣攜帶藥液通過狹小噴嘴而霧化，這時候壓縮空氣的流動速率就對霧化效果產生非常大的影響。圖12給出了同一噴嘴在不同空氣流速

圖11. 持續的nebulizer霧化粒度測試結果

圖12. 壓縮空氣流動速率對霧化粒徑的影響

下的霧化粒徑結果。從圖中可以看出，隨著空氣流速速率增大，霧化液滴的粒徑參數D10、D50以及D90都呈下降趨勢，當流速達到11L/min時，霧化粒徑達到最小，隨后空氣流速進一步增大，其霧化粒徑反而變大，這可能是流速太大導致部分大的液滴越過擋板造成的。

同時馬爾文噴霧粒度儀可以跟呼吸模擬機相連使用，從而對霧化進行更加深入的研究。圖13給出了一個霧化系統在正弦呼吸模式下的霧化粒度結果，剛開始隨著吸入速率逐漸增大，霧化液滴濃度迅速增加并趨于穩定，而霧化液滴粒徑迅速減小然后緩慢增加，而當吸入

圖13. 某霧化系統在正弦呼吸模式下的霧化粒度結果

圖14. 不同呼吸頻率下的霧化液滴粒徑結果

速率逐漸變小時，霧化液濃度迅速衰減并且霧化液粒徑開始顯著增加并且很不穩定，這個數據也很好地體現了呼吸過程中發生的變化。當然也可以改變呼吸的方式，比如保持相同的配方和管路結構，增加呼吸頻率，觀察呼吸方式對于霧化粒徑的影響(圖14)。從圖中可以看出，隨著呼吸頻率的增加，吸入時間也相應減少，同時吸入霧滴的流動速率也跟著增加，液滴粒徑顯著減小。

除了呼吸方式，霧液配方對于霧化粒徑也會有顯著的影響，圖15給出了三種不同濃度的PVP溶液的霧化粒徑結果。可以看出隨著PVP的加入以及濃度的增加，其霧化粒徑顯著增加，這主要是因為PVP的加入增加了霧化液的粘度。同時圖16給出了上述三種霧化

圖15. 不同濃度的PVP溶液霧化粒徑結果

圖16. 不同濃度的PVP溶液霧化吸入濃度的結果

液在吸入過程中霧液吸入濃度的變化。從圖中可以看出，隨著PVP的加入以及濃度增加，吸入濃度明顯變小，這也就意味著，要想達到相同的遞送劑量，粘度較高的霧化液可能需要更長的吸入時間。

DPI干粉吸入劑

干粉吸入劑(DPI)又稱吸入粉霧劑，是在定量吸入氣霧劑的基礎上，結合粉體輸送工藝而發展起來的新劑型。它是將微粉化藥物單獨或與載體混合后，經特殊的給藥裝置，通過患者的主動吸入，使藥物分散成霧狀進入呼吸道，從而達到局部或者全身給藥的目的。干粉吸入劑具有自身顯著的特點：比如無需氟利昂拋射劑，不存在大氣污染問題;不含酒精、防腐劑等溶媒溶劑，減少對于喉部的刺激，同時也更加易于保存;不受藥物溶解度限制，可以攜帶的劑量較高;固體劑型，尤其適合多肽和蛋白類藥物。然而干粉吸入劑雖然不需要考慮溶解懸浮等問題，但由于粉體顆粒之間容易產生團聚，同時活性成分與輔料載體之間包覆或者相互作用因素也必須詳細考量，這就對吸入裝置有著更高的要求，這就意味著必須是合適的活性成分及載體，控制合適的顆粒大小，并配以合適的吸入裝置，才能達到穩定安全的劑量輸送。

為了進一步說明這個問題，通過兩種不同的藥物采取不同的吸入裝置觀察霧化效果。其中兩種粉體藥物分別為柳丁氨醇和布地奈德，表1給出了霧化細顆粒所占的比例。從中可以看出，同一種物料在不同的吸入裝置中分散效果差異非常大，比如布地奈德的細顆粒比例

表1. 兩種粉體在不同的吸入裝置下的細顆粒比例

可以從14%變為63%。而如果單從粉體物性角度來說，布地奈德的分子表面能是柳丁氨醇的5倍以上，這意味著分散布地奈德的顆粒要比柳丁氨醇難得多。但看到最終結果卻恰恰相反，布地奈德粉體分散的細顆粒更多，這也進一步說明粉體吸入分散并不是簡單的按照其物理性質的規律進行的，因此如果要進行干粉吸入制劑的研究開發，就必須將粉體配方和吸入裝置同時相互考量。

接下來，通過一個小的實驗來查看粉體配方工藝、吸入裝置以及吸入速率是如何影響霧化效果的。選取三種配方的粉體(見表2)，第一種就是普通微粉化的乳糖粉體，第二種是微粉化的乳糖添加了5%的MgSt，采取實驗室普通的混合設備加工，第三種同樣是微粉化乳糖添加5%的MgSt，但采用的是高強度的混合設備混合(該技術由Vectura開發)。由于硬脂酸鎂本身作為一個兩性的物質，可以對微粉化的乳糖形成包覆結構，從而減少乳糖的團聚，但同時混合的方式和效率也將極大地影響乳糖的包裹效率和均勻程度，這也就直接導致粉體輸送的復雜性。圖17給出了純的微粉乳糖在不同吸入速率下的粒徑分布情況，從圖中可以看出隨著吸入速率增大，其顆粒粒徑明顯減小，這說明雖然乳糖本身顆粒是比較小的。但由于細顆粒具有較強的團聚作用，因此隨著吸入速率增加，剪切作用力增強，導致顆粒越來越小，但團聚情況依然明顯。圖18則給出了普通混合的乳糖+硬脂酸鎂粉體在不同吸

表2. 三種不同配方及加工工藝的粉體

圖17. 純微粉化乳糖在不同吸入速率下的粒徑分布

圖18. 普通混合的乳糖+硬脂酸鎂粉體在不同吸入速率下的粒徑分布

圖19. 采取高能混合的乳糖+硬脂酸鎂粉體在不同吸入速率下的粒徑分布

入速率下的粒徑大小。相比較純的乳糖，首先在低吸入速率條件下，其顆粒分散粒徑更小，尤其是大顆粒方面顯著減小，這說明硬脂酸鎂的包裹從一定程度下減小了乳糖團聚。但隨著吸入速率增大，其粒度變化不明顯，而且團聚依舊非常明顯，這說明硬脂酸鎂的包裹并不均勻，換句話說其并沒有形成單個乳糖顆粒表面的包裹，而是多個乳糖團聚顆粒被包裹。這樣這些大的包裹顆粒并不會隨著吸入速率增加而分散，因此就造成了在高流速下，其粒徑反而要比純乳糖的要大。但如果改善了加工方式，提高了硬脂酸鎂的分散均勻性和包裹效率，實現了單個乳糖顆粒的包裹，則可大大改善其分散粒徑。圖19則是采取高能混合方式的粉體在不同吸入條件下的粒徑結果，從圖中可以發現其分散粒徑大大減少，基本上都在20微米以下，而且其粒度分布對于吸入速率并不敏感，這些都說明乳糖的包裹效率和均勻性得到了顯著提升。

激光衍射&撞擊器連接

圖20. 激光衍射粒度儀和安德森撞擊器相連接

為了能夠使激光衍射的測量條件跟碰撞法的測試條件一致，激光粒度儀還可以跟相關碰撞器相連接。圖20是馬爾文噴霧粒度儀跟安德森撞擊器相連接的示意圖，其中吸入制劑通過上面的人工喉進入到吸入樣品池中進行粒度檢測，然后通過下部的接口進入到撞擊器中。由于是在同一通路中，測試條件的匹配性大大提高，同時激光衍射作為一種無損檢測技術，其本身不會對通路中的液滴、霧滴造成任何影響，因而大大擴展了其應用性。

小結

現在吸入制劑越來越受到大家的重視，不論是氣霧、液霧還是粉霧，不論何種形式，粒度檢測毫無疑問都是體外檢測中不可或缺的一環。當前醫藥研發的過程實際上就是跟時間賽跑的一個過程，因此在研發期間如何能夠快速對大量配方、噴射裝置以及測試條件進行篩選和甄別就顯得非常關鍵。而激光衍射技術恰恰具有快速無損的特性，同時其結果比對性又非常強，能夠快速提供大量粒徑檢測的相關數據，為吸入制劑的研發和生產提供堅實的保障。