武田新一代ALK抑制劑Alunbrig新適應癥批準在即

　　日本制藥巨頭武田（Takeda）近日宣布，歐洲藥品管理局（EMA）人用醫藥產品委員會（CHMP）近日發布積極審查意見，建議批準擴大靶向抗癌藥Alunbrig（brigatinib）的適應癥，作為一種單藥療法，一線治療用于先前沒有接受過ALK抑制劑的變性淋巴瘤激酶陽性（ALK+）晚期非小細胞肺癌（NSCLC）成人患者。現在，CHMP的意見將由歐盟委員會（EC）進行審查，后者預計在未來2-3個月內做出最終。在美國，Alunbrig單藥一線治療ALK+轉移性NSCLC成人患者的補充新藥申請（sNDA）正在接受美國食品和藥物管理局（FDA）的優先審查，處方藥用戶收費法（PDUFA）目標日期為2020年6月23日。

　　Alunbrig是新一代酪氨酸激酶抑制劑（TKI），旨在靶向和抑制ALK基因改變。在美國和歐盟，Alunbrig已被批準，作為一種單藥療法，用于先前接受過crizotinib（克唑替尼，品牌名：Xalkori，輝瑞公司產品）治療的ALK+NSCLC成人患者。

　　皇家馬斯登NHS基金會信托顧問醫學腫瘤學家Sanjay Popat教授表示：“由于ALK+NSCLC的復雜性以及疾病通常擴散到大腦的特點，醫生有必要選擇一種既能顯示整體療效又能顯示顱內療效的治療方案。在III期ALTA-1L試驗中，與crizotinib相比，Alunbrig在大腦中表現出顯著療效、并與總體療效一致。如果得到批準，Alunbrig將為ALK+晚期NSCLC患者群體提供一個重要的一線治療選擇。”

　　Alunbrig單藥一線治療申請，基于III期ALTA-1L研究的結果。該研究在先前沒有接受過ALK抑制劑治療的ALK+局部晚期或轉移性NSCLC患者中開展，比較了Alunbrig與Xalkori（crizotinib，克唑替尼）用于一線治療的療效和安全性。ALTA-1L研究的結果由兩個獨立的審查機構——研究調查員和一個盲法獨立審查委員會（BIRC）進行評估，并報告了兩種評估的結果。

　　2019年歐洲腫瘤內科學會（ESMO）亞洲大會上公布的最新數據顯示，經過25個月的長期隨訪，與Xalkori相比，Alunbrig顯著降低了整個研究群體（意向性治療[ITT]群體）的疾病進展風險、顯著降低了基線腦轉移患者的疾病進展風險、顯著改善了患者生活質量。這些數據進一步增強了Alunbrig在ALK+NSCLC一線治療中相對于Xalkori的優勢。

　　具體數據為：經過2年多的隨訪，在基線腦轉移患者中，根據BIRC評估，Alunbrig與Xalkori相比將顱內疾病進展或死亡風險顯著降低69%（HR=0.31；95%CI:0.17-0.56）；根據研究調查員評估，Alunbrig與Xalkori相比將顱內疾病進展或死亡風險顯著降低76%（HR=0.24；95%CI:0.12-0.45）。

　　此外，Alunbrig也顯示出一致的總體療效（意向性治療[ITT]群體），經過2年多的隨訪，在ITT患者群體中，Alunbrig與Xalkori相比將無進展生存期（PFS）延長一倍以上：根據BIRC評估，Alunbrig治療組中位PFS為24.0個月（95%CI:18.5-NE），Xalkori治療組中位PFS為11.0個月（95%CI:9.2-12.9）；根據研究調查員評估，Alunbrig治療組中位PFS為29.4個月（95%CI:21.2-NE），Xalkori治療組中位PFS為9.2個月（95%CI:7.4-12.9）。

　　該研究中，Alunbrig的安全性與現有的歐洲產品特性概要（SmPC）基本一致。Alunbrig組發生的級別≥3級的最常見治療期間出現的不良事件（TEAE）為肌酸激酶（CPK）升高（24.3%）、脂肪酶升高（14.0%）、高血壓（11.8%）；而Xalkori組最常見的是ALT升高（10.2%）、AST升高（6.6%）、脂肪酶升高（6.6%）

　　在全球范圍內，肺癌是癌癥死亡的主要病因之一，據估計每年有180萬人確診肺癌。NSCLC是最常見的肺癌類型，約占所有肺癌病例的85%。ALK是在NSCLC中發現的第2個治療靶點，存在于大約3%-5%的NSCLC患者中，尤其是不吸煙的年輕腺癌患者。這些患者的ALK基因往往會與其他基因產生融合，生成ALK融合蛋白，這一突變會導致腫瘤生長。

　　Xalkori是由輝瑞研發的全球首個ALK靶向治療藥物，該藥的上市極大地改變了晚期ALK+NSCLC患者的臨床治療，但病情惡化往往不可避免，當腫瘤對Xalkori無響應后，患者鮮有治療方案。

　　Alunbrig的活性藥物成分為brigatinib，這是一種新一代的ALK抑制劑，能夠抑制ALK以及ALK融合蛋白，從而抑制腫瘤的生長。Alunbrig的活性藥物成分為brigatinib，該藥由Ariad制藥公司發現，武田于2017年2月耗資52億美元收購Ariad獲得了這款產品。

　　Alunbrig于2017年4月獲美國FDA加速批準上市。目前，Alunbrig已在全球40多個國家銷售，用于接受Xalkori治療后病情進展或不耐受的ALK+轉移性NSCLC患者的二線治療。之前，美國FDA已授予brigatinib治療對Xalkori耐藥或不耐受的ALK+NSCLC的突破性藥物資格，同時也被授予治療ALK+NSCLC、ROS1+和EGFR+NSCLC的孤兒藥資格。