如何更有效地進行液相方法開發，除了準確地設立一個新方法的目標外，選擇方法開發的起點也是一個重要因素。從“液相故障排除”的宗旨來講，在方法開發過程中的許多選擇會決定一些問題會在最終方法中碰到或者避免。所以，每一個特性參數需要根據方法開發中可能出現的問題及完整的方法進行優化。
在方法開發中的第一個選擇是要確定所用的液相色譜類型，通常有反相色譜，正相色譜，親水相互作用色譜, 離子交換色譜，分子排阻色譜，手性及其它類型的色譜可以選擇。對于從事制藥業，環境及化學工業的人來說，反相液相色譜是最好的選擇。
每年春天的Pittcon會議上，在色譜柱領域，不論是總體使用還是新品介紹，最普通的柱子都是反相柱子。原因很簡單，它們滿足了大多數分離問題的需求，容易使用且合理耐用。如果我是一個賭徒的話，我會每次都把錢押在反相色譜上，除非我有更好的理由進行其它的選擇。
當然，也有一些顯著的應用需要其它的色譜類型，如果樣品含有手性化合物，需要采用手性色譜柱，手性流動相或者手性衍生化進行分離時，反相色譜就無法發揮作用。若需要保存酶或其它生物分子的活性，應避免采用反相液相色譜，因為其流動相具有很強的變性能力。分離離子型化合物時，尤其是無機離子，最佳的是采用離子交換或離子色譜。位置異構的化合物在反相液相色譜中很難分離，通常采用正相液相色譜。所以如果樣品具有不適用采用反相液相色譜技術的特性的話，通常來說，是采用更容易取得成功的色譜類型。但是，對于絕大多數化合物來說，反相色譜是最好的起始點。
連續或者不連續？
既然已經決定反相色譜柱作為初始的色譜柱類型，我們需考慮一下如何獲得一個反相色譜的分析方法。對于在方法開發過程中我們可用的變量，我們需要明智的選擇來充分利用時間和錢，方式之一是把參數分類無論它們是否是連續的變量，正如表1所示。連續變量是能以無限小的幅度變化，在調整分離中很有優勢并且方便使用。因為連續變量的濃度或數值是變化的，所以保留按一個有規律的趨勢變化，通常是線性或對數的方式。不連續變量只能分段式地變化，所以保留不會以連續的方式變化（見表1）。
溶劑強度：溶劑強度是指在流動相中強溶劑的量。在反相液相色譜中通常是甲醇，乙腈或四氫呋喃。 常常以B-溶劑的百分比表示（%B），當然，我們可以任意來改變%B的量。
溫度：溫度可以很容易地從高于室溫幾度到柱溫或柱溫箱的最高限度，大多數系統為30~70℃ 。
溶劑類型：溶劑的類型可以從甲醇到乙腈到四氫呋喃進行變化。乍看起來，你可能認為這是不連續的變化， 但經過進一步檢查，它是連續的。例如，按照任意比例將甲醇和乙腈混合，就會做出一個連續的變量。事實上，混合溶劑可以顯示超強的能力，每一個溶劑的特性能被充分調整具有最大的分離能力。
添加劑：流動相中添加劑的濃度，如緩沖液，離子對試劑，鹽或胺可以在流動相中從0到飽和點連續地調節。
pH值：流動相的pH值介于連續和不連續的變量之間。所以將它列在表1的括號里。大多數的反相色譜柱都可以在2 < pH < 8的范圍內使用，對堿穩定的色譜柱還可以在更高的pH值下使用。pH值可以以連續的方式調節， 故pH是連續的變量。可是，pH值改變的效果是不連續的，在化合物的pKa ±2的pH值范圍，pH值對保留的影響是可以預見和有規律的，但超出該范圍，pH值的另外改變常常對保留沒有多大效果。
色譜柱類型：色譜柱類型的改變，像C18從鍵合極性固定相到氰基到苯基是以間斷幅度進行的，例如，你無法以1%的幅度由苯基取代氰基，色譜柱變化不連續的特性意味著你無法調整這變量。色譜柱可以是這種或那種類型，但不可能是幾種色譜柱類型的組合。有一家公司（Bischoff，Leonberg, 德國 ）制造一種色譜柱，它是將包含不同類型固定相色譜柱片段連接在一起，即使如此，色譜柱的變化仍是有限的階梯式的變化。
哪一個變量優先考慮？
在改變色譜柱類型之前，調整變量影響的能力和色譜保留性模擬軟件（如DryLab，Molnar Institute ，Berlin）的商業實用性給了我們關注表1中持續型變量的動力。接下來我們需決定首先關注哪一個參數。依據很多的選擇，我們希望第一個選擇的變量是具有合理的可成功分離可能性的參數。可是同時我們想要的是變量在分離中引起改變的能力和在變量中做調整的不費力達到平衡。
表1.變量的分類
