吉利德新型衣殼功能抑制劑GS6207顯著降低HIV病毒載量

　　吉利德科學（Gilead Sciences）近日在馬薩諸塞州波士頓舉行的2020年逆轉錄病毒和機會感染會議（CRIO）上公布了GS-6207的最新臨床和臨床前研究數據，該藥是一種新型、選擇性、首創HIV-1衣殼功能抑制劑，正被開發作為一種潛在的長效療法。皮下制劑Ib期概念驗證研究結果顯示，GS-6207具有強大的抗病毒活性，單次皮下注射給藥后可迅速降低病毒載量：在給藥后第10天，與安慰劑相比，所有劑量GS-6207治療組患者的HIV-1 RNA均顯著降低（20-75mg，均p＜0.0001）。

　　會上公布的其他數據，為GS-6207的潛在用途提供了進一步的信息，支持該化合物的進一步開發。在健康志愿者中開展的I期研究數據顯示，GS-6207的口服片劑安全且耐受性良好，藥代動力學結果支持每周服用一次，不論與食物或不與食物同服。會上還介紹了一項評估耐藥突變對GS-6207體外抗病毒活性影響的臨床前研究結果。在這項體外研究中，GS-6207不受gag裂解位點突變或與四類主要抗逆轉錄病毒藥物耐藥相關突變的影響。

　　GS-6207是一種研究性藥物，正開發作為長效方案的一個組成部分。GS-6207在病毒生命周期的多個階段擾亂HIV衣殼，這是病毒復制所必需的多聚體外殼。此前，美國FDA已授予GS-6207突破性藥物資格，與其他抗逆轉錄病毒藥物聯合使用，用于治療已過度治療的多藥耐藥HIV感染者。

　　2019年在瑞士巴塞爾舉行的第17屆歐洲艾滋病大會（EACS）上公布的I期研究數據，顯示GS-6207具有強大的抗病毒活性，其皮下給藥間隔可達每6個月一次。額外的體外病毒學研究結果表明，GS-6207可用于廣泛的HIV感染者，無論其治療史如何。

　　加州大學洛杉磯分校醫學教授、倫德奎斯特生物醫學創新研究所HIV服務部主任Eric S. Daar評價稱：“在這些早期的臨床前和臨床研究中顯示出的抗病毒活性和安全性，揭示了GS-6207作為一種長效療法治療HIV感染者的潛力，包括那些具有多類耐藥的患者。對于那些不能每天服用口服藥物的HIV感染者來說，長效療法可能是一個重要的選擇。這些發現是一個令人鼓舞的步驟，將幫助確保更多的治療選擇，來滿足艾滋病毒攜帶者的不同需求。”

　　吉利德科學HIV和新興病毒高級副總裁Diana Brainard醫學博士表示：“過去30年來，HIV治療取得了重大進展，但對一些HIV感染者來說，擺脫每日服藥是一個重要的優先事項。通過創造使無論患者是否堅持口服藥物都能保持病毒抑制的治療方案，我們的目標是幫助HIV感染者終生保持病毒抑制。這些有希望的早期數據是吉利德致力于解決HIV感染者現實世界需求的一部分。”

　　以下是CROI 2020會議上公布的關鍵摘要：

　　（1）皮下長效HIV-1衣殼抑制劑GS-6207的劑量-反應關系：這項隨機、雙盲Ib期劑量-反應研究評估了GS-6207在HIV感染者中的安全性、抗病毒活性和藥代動力學（PK）。39例HIV感染者被隨機分為兩組，一組皮下注射GS-6207（20、50、150、450或750mg），另一組接受安慰劑。主要終點是給藥后第10天血漿HIV-1 RNA的最大降低程度。

　　會上公布的是20-450毫克劑量組的結果，750毫克劑量組仍在入組患者。數據顯示，與安慰劑組相比，接受GS-6207治療的20-450mg隊列的所有患者在第10天時HIV-1 RNA顯著減少（p<0.0001）。HIV-1 RNA在第10天的最大減少量為0.8-3.0log10拷貝/mL。預測HIV-1 RNA的最大減少量（Emax）為2.2log10拷貝/mL。GS-6207通常安全且耐受性良好。最常見的不良事件為注射部位反應，多為輕度和短暫性反應。

　　（2）口服新型HIV-1衣殼抑制劑GS-6207的藥代動力學(PK)、食物效應和安全性：這項隨機、安慰劑對照I期研究評估了口服GS-6207對HIV陰性個體的安全性、PK和食物效應。在第一個隊列中，40例受試者隨機接受單劑量口服GS-6207（50、300、900或1800毫克）或安慰劑。在第二個隊列中，16例受試者在高脂餐或清淡餐后接受了單劑量的GS-6207（300毫克）。

　　會上公布的是給藥后35天（300和900毫克禁食隊列）或8天（剩余隊列）的中期結果。所有受試者均完成給藥。GS-6207通常是安全和耐受性良好的，單次口服劑量可達1800毫克。最常見的不良反應是背痛和頭痛。GS-6207的半衰期約為12天，高、低脂膳食對PK無影響。這些數據支持GS-6207作為口服每周制劑的開發，無需考慮食物影響。

　　（3）GS-6207在HIV gag裂解位點和其他突變中不存在表型抗性：這項臨床前研究探討了gag裂解位點突變對GS-6207抗病毒活性的影響，這些突變是隨著蛋白酶抑制劑（PI）和成熟抑制劑的使用而出現的。該研究還評估了與四類主要HIV藥物（核苷逆轉錄酶抑制劑（NRTI）、非核苷逆轉錄酶抑制劑（NNRTI）、PI、整合酶鏈轉移抑制劑（INSIS））耐藥性相關的突變的影響。

　　結果顯示，GS-6207的體外抗病毒活性不受HIV-gag裂解位點突變或四類主要HIV藥物耐藥相關突變的影響。這一結果支持了GS-6207在多類耐藥HIV感染者中的評估。