聚焦基因療法研究新進展

　　本文中，小編整理了多篇重要研究成果，共同聚焦科學家們在基因療法研究領域取得的新進展，分享給大家！

　　圖片來源：mainnews.net

　　【1】兩種基因療法或有望治愈罕見遺傳病

　　doi：10.1172/jci.insight.130260 doi：10.1073/pnas.1906182116

　　精氨酸酶缺陷是一種罕見的遺傳疾病，會導致血液中氨基酸精氨酸的積累。然而，當嬰兒蹣跚學步的時候，他們的肌肉開始僵硬，隨后出現癲癇、震顫和發育遲緩，隨著時間的推移，該病可導致嚴重的智力障礙。

　　來自加州大學洛杉磯分校的科學家們已經開發出兩種新的方法，將具有功能的精氨酸酶基因拷貝傳遞給缺乏精氨酸酶的小鼠。一種方法是每3天給小鼠治療一次，使用微小的納米顆粒攜帶精氨酸酶RNA進入肝臟。另一種使用病毒將精氨酸酶DNA帶到肝臟；如果在2 -4天大的老鼠身上進行正確的用藥，一次劑量就可以防止動物身上出現精氨酸酶缺乏的癥狀。

　　研究者表示，我們處在基因組學和遺傳學創新的時代，我們可以為遺傳性疾病患者帶來新的靶向治療。這些療法一開始可能只會讓少數患有罕見或罕見疾病的人受益，但最終會得到更廣泛的應用。精氨酸酶缺乏癥是由精氨酸酶基因ARG1缺失或突變引起的，在美國每100萬出生的嬰兒中就有一個受到這種疾病的影響。精氨酸酶是肝臟中六種蛋白質之一，它們在分解和清除體內精氨酸的過程中發揮作用。如果沒有精氨酸酶的作用，精氨酸就會在血液中積聚并引起問題，主要發生在大腦中。

　　【2】Sci Trans Med： 基因療法如何治療致命性心臟病

　　doi：10.1126/scitranslmed.aax1744

　　達農病(Danon disease)是一種非常罕見的威脅生命的疾病，其病因是由于細胞中負責清除與回收蛋白質的系統失去功能，這將進一步導致心臟，骨骼肌，神經系統，眼睛和肝臟功能障礙。大多數患者壽命僅僅三十年，或需要心臟移植才能夠繼續維持生命。

　　近日，一項刊登在國際雜志Science Translational Medicine上的一項新研究中，來自加利福尼亞大學圣地亞哥醫學院的研究人員確定了一種使用基因療法治療達農病的新方法。研究者表示，并不是每一名患者都能夠成功接受心臟移植，而且心臟移植也無法治療受達農病影響的其他器官。 因此，我們需要找到專門用于解決潛在病因的療法。”達農病是基因LAMP2突變所導致的。近十年來，研究人員一直在努力確定基因療法是否可以提供一種新的治療方法。Adler及其團隊希望通過基因療法恢復患者體內LAMP2的功能，從而改善心臟和肝臟的功能。

　　【3】Circulation Res：基因療法可有效治療巴氏癥候群

　　doi：10.1161/CIRCRESAHA.119.315956

　　Barth綜合征是男性兒童中一種罕見的代謝疾病，是由稱為TAZ的基因突變引起的。Barth綜合征會導致威脅生命的心力衰竭癥狀產生，并導致骨骼肌以及免疫反應的虛弱并損害身體生長。波士頓兒童醫院的一項新研究表明，基因治療可以預防或逆轉因Barth綜合征引發的心臟功能障礙，相關結果發表在Circulation Research雜志上。

　　文章中，研究人員創建了兩個Barth綜合征的小鼠模型，其中之一是全身性的TAZ基因敲除模型。另一個是心臟組織特異性小鼠模型。大多數帶有全身TAZ缺失的小鼠在出生前就死了，這顯然是由于骨骼肌無力所致。但是一些小鼠存活了下來，這些小鼠后期出現進行性心肌病，包括心肌增大并失去了泵血能力。它們的心臟也顯示出疤痕，，左心室擴張且壁薄，類似于患有擴張型心肌病的人類患者。

　　【4】Nat Commun：基因療法有助于治療亨廷頓癥

　　doi：10.1038/s41467-020-14855-3

　　亨廷頓舞蹈病（HD）是一種罕見的，由基因突變和大腦紋狀體區域的神經變性引起的遺傳性疾病，其特征是肢體出現類似于舞蹈的異常運動。暨南大學腦修復中心的陳功博士領導的研究小組開發了一種新型基因療法，可在亨廷頓小鼠模型中再生功能性新神經元，該研究成果發表在Nature Communications雜志上。

　　我們正在開發一系列基于NeuroD1的基因療法，將腦內神經膠質細胞直接重編程為功能新的神經元，以治療各種腦部疾病，包括亨廷頓氏病，阿爾茨海默氏病，中風，ALS等。由于我們大腦中的每個神經元都被神經膠質細胞所圍繞，因此這種直接的神經膠質到神經元轉換技術在神經再生的高效性和免疫排斥性方面都比干細胞移植治療具有更大的優勢。”

　　【5】Nat Med：臨床試驗表明造血干細胞基因療法有望治療X連鎖慢性肉芽腫病

　　doi：10.1038/s41591-019-0735-5

　　X連鎖慢性肉芽腫病（X-linked chronic granulomatous disease， X-CGD）是一種罕見的遺傳性血液疾病。它可導致反復感染、延長住院治療時間和縮短壽命。在此之前，X-CGD患者不得不依賴骨髓捐獻來獲得病情緩解的機會。在一項新的研究中，來自英國、美國、法國和德國的研究人員報道使用干細胞基因療法治療9名X-CGD患者：其中的6名患者目前病情緩解，并且停止了其他治療，相關研究結果發表在Nature Medicine期刊上。

　　研究者表示，通過這種基因療法，你能夠使用患者自己的干細胞替代供者細胞用于移植。這意味著這些細胞與患者完全匹配，它應當是一種更加安全的移植方法，沒有產生免疫排斥的風險。在慢性肉芽腫病（CGD）患者中，幫助白細胞使用一系列化學物攻擊并消滅細菌和真菌的5個基因中有一個發生基因突變。如果沒有這一系列防御性的化學物，那么患有這種疾病的患者要比大多數人更容易遭受感染。這些感染可能嚴重到威脅生命，包括皮膚或骨骼中的感染以及肺部、肝臟或大腦等器官中的膿腫。CGD的最常見形式是X-CGD，它僅影響男性，并且是由X染色體上的基因發生突變引起的。

　　【6】Nat Med：基因療法治療杜氏肌營養不良癥

　　doi：10.1038/s41591-019-0738-2

　　杜氏肌營養不良癥（DMD）是兒童中最常見的遺傳性肌肉疾病。對此，慕尼黑工業大學（TUM）等機構的研究人員開發出一種基因療法，可以為患有DMD的患者提供永久性的緩解。Dystrophin蛋白是肌肉組織再生的關鍵。患有杜氏肌營養不良癥的人由于基因突變，缺乏這種必需的蛋白質，因此他們的肌肉細胞會隨著時間的流逝而退化，并逐漸被結締組織和脂肪組織取代。 DMD主要影響男性，因為關鍵的突變位點位于X染色體上。

　　文章中，研究者首次成功地修復了豬中突變的肌營養不良蛋白基因，研究人員表示，這些基因剪刀非常有效，并且可以糾正肌營養不良蛋白基因；與沒有接受該治療的疾病動物相比，所治療的動物對心律不齊的敏感性較低，并且預期壽命增加。

　　【7】Nat Biomed Eng：新型基因療法策略

　　doi：10.1038/s41551-019-0485-1

　　近日，一項刊登在國際雜志Nature Biomedical Engineering上的研究報告中，來自國外的科學家開發了一種新的基因療法，可以利用人類細胞大量生產攜帶遺傳物質的納米顆粒，并用于治療疾病。在該研究中，實驗性療法減緩了神經膠質瘤小鼠的腫瘤生長并延長了其存活時間。外泌體作為治療材料具有很多優勢，其中包括數量龐大以及不會引起免疫學反應等。在這項研究中，作者通過特定的手段使得人類細胞分泌數百萬個外泌體，這些外泌體在被收集和純化后可用作含有藥物的納米載體。當他們被注入血液中后，能夠快速地找到目標部位并展開治療。

　　研究者表示，組織納米轉染（TNT）的技術，該技術基于納米芯片將生物貨物直接輸送到皮膚中，從而將成年細胞轉化為任何感興趣的細胞類型，以便在患者自身體內進行治療。隨后，作者們發現：外泌體是將再生物質輸送到皮膚表面以下組織的關鍵。

　　【8】Blood：植物成分能夠提高基因療法的速度與有效性

　　doi：10.1182/blood.2019000040

　　基因療法的出現，為免疫系統缺陷以及血液類疾病（例如鐮狀細胞性貧血和白血病）提供了廣闊的治療前景。以往這些疾病需要進行骨髓移植，而如今可以通過”編輯”患者體內的干細胞來糾正背后的遺傳問題，從而得到成功治療。但是，目前基因療法的標準流程需要將健康基因傳遞到患者血液干細胞中，這些操作既昂貴又費時，許多患者因此難以承受。

　　最近，一項刊登在國際雜志Blood上的研究報告中，來自Scripps Research的科學家通過研究找到了一種方法來避開當前的一些難題，從而可以節省成本并改善治療效果；研究者表示，如果可以通過單次基因治療代替目前流行的在幾天內進行多次治療的手段，則可以減少臨床時間和費用。該發現集中在與白藜蘆醇密切相關的小分子卡巴酚A，白藜蘆醇是葡萄和其他植物產生的天然化合物，是眾所周知的抗氧化劑和消炎藥。與白藜蘆醇相似，卡巴酚A具有抗炎作用，但在本研究中，它起著另外一種獨特的作用。

　　【9】JCI：新技術提高基因療法治療視力的效果

　　doi：10.1172/JCI129085

　　在以大鼠，豬和猴子為模型的實驗中，約翰霍普金斯大學醫學院的研究人員開發了一種挽救視力的基因療法。如果被證明對人類安全有效，該技術可以為諸如濕性年齡相關性黃斑變性（AMD）等常見疾病的患者提供一種新的，更持久的治療選擇，并且它有可能替代遺傳性視網膜疾病患者的缺陷基因。

　　這種新方法發表在最近的The Journal of Clinical Investigation雜志上，該方法使用一根小針將無害的，基因工程化的病毒顆粒注射到眼白與眼睛血管層之間的空間（稱為脈絡膜上腔）。從那里，病毒可以將治療基因傳遞到視網膜細胞。盡管目前僅在動物身上進行過測試，但新的脈絡膜上腔注射技術的侵入性較小，因為它不涉及視網膜的分離，并且理論上可以在門診進行，這標志著新的治療視力的基因療法的問世。

　　【10】Sci Trans Med：I期臨床試驗表明藥物局部誘導的IL-12基因療法有望治療復發性膠質母細胞瘤患者

　　doi：10.1126/scitranslmed.aaw5680

　　在一項新的臨床研究中，一種可誘導的腫瘤定位基因療法首次在膠質母細胞瘤患者中進行了測試。這種由兩部分組成的方法涉及將一個編碼免疫激活物的基因注射到腦瘤部位中并服用一種激活這個基因的藥物，從而導致免疫激活物---白細胞介素12（IL-12）---的產生和免疫細胞滲入到腫瘤組織中。這些結果還提示著這種治療可能延長患者的生存期，相關研究結果發表在Science Translational Medicine期刊上。

　　研究者表示，所有近期的證據都提示著如果你能真正讓免疫系統攻擊腫瘤，那么你就有增加治愈腫瘤的潛力，而且這項研究正朝著這個方向發展。膠質母細胞瘤是一種侵襲性和致命性的腦癌形式，在確診后僅有6至9個月的平均生存期，研究者表示，即使采用標準治療（手術切除全部或部分腫瘤，然后進行6周化放療），“平均7個月內，腫瘤復發了。