當前，新冠肺炎疫情正在全球迅速蔓延，截至3月31日23時，全球累計確診已超過80萬例，國外累計確診超過72萬例、死亡超過3.5萬例。新冠疫情的大流行，不僅對全球各國帶來了經濟上的重創，而且深刻地影響著各個行業。
在醫藥行業，新冠疫情已經導致眾多臨床試驗暫停、新藥審批推遲、藥品短缺加劇等諸多問題。盡管困難重重，但各國藥品監管機構仍在盡最大努力，確保新藥審批工作的順利向前推進。在本文中，生物谷醫藥版塊小編對3月份以來非常值得關注的藥品審批進行了梳理，分享給大家！
【1】艾滋病治療革命，365天變12天！全球首個每月注射一次的完整長效方案Cabenuva獲得批準！
本月，葛蘭素史克與強生合作開發的HIV藥物Cabenuva（cabotegravir/rilpivirine，CAB/RPV，卡博特韋/利匹韋林，緩釋注射懸液）在加拿大獲得全球首批，該藥是第一個也是唯一一個每月一次、完整的長效方案，用于治療已實現病毒學抑制（HIV RNA＜50拷貝/毫升）的HIV-1成人感染者，取代其但前的抗逆轉錄病毒（ARV）方案。此外，Vocabria（cabotegravir，CAB，卡博特韋口服片）也已獲得了批準，該藥將聯合Cabenuva進行短期使用。這些批準，是Cabenuva和Vocabria在全球范圍內獲得的第一個監管批準。
特別值得一提的是，Cabenuva是全球第一個完整的、長效的HIV治療方案，每月一次肌肉注射（IM）給藥。該藥的批準上市標志著一個重大里程碑，將為HIV治療帶來一場革命，將全年每天365天口服轉變為每月注射一次全年僅需注射治療12天。
Cabenuva由葛蘭素史克的cabotegravir（CAB，卡博特韋）和強生的rilpivirine（RPV，利匹韋林）組成。其中，rilpivirine是一種長效非核苷逆轉錄酶抑制劑，cabotegravir則是一種長效HIV-1整合酶鏈轉移抑制劑。
除了每月一次給藥方案之外，雙方也正在開發每2個月給藥一次方案。本月在波士頓舉行的2020年逆轉錄病毒和機會新感染（CRIO）會議上公布的數據顯示，全球III期ATLAS-2M研究獲得了成功：Cabenuva每2個月給藥方案與每個月一次給藥方案具有相同的療效。患者偏好性調查顯示，與每個月一次方案相比，患者更喜歡每2個月一次方案。研究期間，2組患者治療滿意度都非常高。
【2】肺癌重磅！阿斯利康Imfinzi(英飛凡)獲美國FDA批準，一線治療廣泛期小細胞肺癌(ES-SCLC)！
本月，阿斯利康抗PD-L1療法Imfinzi（英飛凡，通用名：durvalumab，度伐利尤單抗）獲美國FDA批準，聯合標準護理（SoC）含鉑化療（依托泊苷+順鉑或卡鉑），一線治療廣泛期小細胞肺癌（ES-SCLC）成人患者。SCLC是一種侵襲性、快速生長的癌癥，盡管最初對含鉑化療有反應，但會很快復發和進展。此次批準，將為ES-SCLC患者提供一個重要的一線治療方案。特別值得一提的是，Imfinzi是被證實與SoC含鉑化療（依托泊苷+順鉑或卡鉑）聯合治療能提供顯著生存益處的唯一一個PD-1/PD-L1免疫療法。
該批準基于III期CASPIAN研究的結果。數據顯示：與SoC化療組相比，Imfinzi+SoC化療組將死亡風險顯著降低27%（HR=0.73，95%CI:0.591-0.909，p=0.0047）、總生存期顯著延長（中位OS：13.0個月 vs 10.3個月）、18個月存活率大幅提高（33.9% vs 24.7%）。此外，在所有療效終點方面，與SoC化療組相比，Imfinzi+SoC化療組均顯示出治療受益，包括：12個月時無進展生存率顯著提高（PFS率：17.5% vs 4.7%）、12個月時確認的客觀緩解率提高（ORR：67.9% vs 57.6%）、12個月時緩解持續（DOR）的患者比例提高（DOR：22.7% vs 6.3%）。該研究中，Imfinzi+SoC化療方案的安全性和耐受性與先前研究一致。
基于該研究結果，Imfinzi是第一種在ES-SCLC患者中顯示出生存受益和改善持久緩解的腫瘤免疫療法。Imfinzi（英飛凡，度伐利尤單抗）是一種人源化的PD-L1單克隆抗體，能夠阻斷PD-L1跟PD-1和CD80的結合，從而阻斷腫瘤免疫逃逸并釋放被抑制的免疫反應。
2019年12月，Imfinzi（英飛凡）獲中國國家藥品監督管理局（NMPA）批準，用于在接受鉑類藥物為基礎的化療同步放療后未出現疾病進展的不可切除、III期非小細胞肺癌（NSCLC）患者的治療。該藥是中國內地首個獲批用于III期肺癌治療的PD-L1免疫抑制劑，標志著在中國不可切除III期非小細胞肺癌迎來免疫治療新時代。
【3】全球首批！小野制藥BTK抑制劑Velexbru獲批治療原發性中樞神經系統淋巴瘤(PCNSL)！
本月，小野制藥BTK抑制劑Velexbru（tirabrutinib hydrochloride，80mg片劑）在日本獲得批準，用于治療復發性或難治性原發性中樞神經系統淋巴瘤（PCNSL）。值得一提的是，Velexbru是全球第一個被批準用于治療復發性或難治性PCNSL的BTK抑制劑。
該批準基于一項多中心、開放標簽、非對照I/II期研究（ONO-4059-02）的結果。該研究共入組了44例復發性或難治性PCNSL患者，評估了Velexbru的療效和安全性。數據顯示，在空腹服用每日一次480mg劑量Velexbru治療的17例患者中，總緩解率為52.9%（n=9/17）。研究中，3-4級中性粒細胞減少、白細胞減少、高甘油三酯血癥各發生在11.8%（n=2/17）的患者中。
Velexbru的活性藥物成分為tirabrutinib，該化合物由小野制藥發現和開發，這是一種高度選擇性、口服布魯頓酪氨酸激酶（BTK）抑制劑，在日本開發用于B細胞腫瘤和自身免疫性疾病患者的治療。B細胞受體（BCR）信號在B細胞淋巴細胞的存活、激活、增殖、成熟和分化中發揮著核心作用。BTK是BCR信號通路的重要調節因子，tirabrutinib通過抑制BTK發揮治療作用。BTK是一種胞漿蛋白，在BCR受體激活后，受體下游Lyn、Fyn等激酶得到激活，進一步激活下游的BTK激酶，BTK激活后調節下游的多條信號。
PCNSL為B淋巴細胞來源的一種惡性神經性淋巴瘤，病變通常局限于腦、脊髓和(或)眼睛，很少在中樞神經系統（CNS）外擴散。PCNSL患者的體征和癥狀因病變部位而異，包括局部神經病、神經精神癥狀、與顱內壓升高相關的癥狀、癲癇、眼部癥狀、頭痛、運動困難、顱神經病和神經根病。
【4】肺癌精準治療！默克Tepmetko獲批，全球首個治療METex14跳躍改變NSCLC的口服MET抑制劑
本月，默克口服MET抑制劑Tepmetko（tepotinib）在日本獲得批準，用于治療攜帶MET基因第14號外顯子（METex14）跳躍改變的不可切除性、晚期或復發性非小細胞肺癌（NSCLC）患者。值得一提的是，Tepmetko是全球第一個被批準用于治療攜帶MET基因改變的晚期NSCLC患者的口服MET抑制劑。
該批準基于正在進行的單臂II期VISION研究（NCT02864992）的數據。該研究共入組了99例攜帶METex14跳躍改變的NSCLC患者（包括15例日本患者）結果顯示：根據獨立評審委員會（IRC）評估，采用液體活檢（LBx）或組織活檢（TBx）檢測證實為攜帶METex14跳躍改變的NSCLC患者中，Tepmetko治療的客觀緩解率（ORR）為42.4%（95%CI:32.5,52.8）；在LBx、TBx識別的患者中，中位緩解持續時間（DOR）均為12.4個月（LBx識別的患者[95%CI:8.4個月，不可評估]；TBx識別的患者[95%CI:9.7個月，不可評估]）。對130例患者的安全性分析中，Tepmetko的耐受性良好，最常見的治療中出現的不良事件（TEAE）為外周水腫（53.8%）、惡心（23.8%）和腹瀉（20.8%）。TRAE導致11例（8.5%）永久性停藥。
在全球范圍內，肺癌是最常見的癌癥類型，也是癌癥死亡的首要原因，每年確診200萬例，死亡170萬例。目前，在多種類型癌癥中，已發現了3種MET信號通路改變（包括METex14跳躍改變、MET擴增、MET蛋白過度表達），這與腫瘤的侵襲行為和不良的臨床預后相關。據估計，MET信號通路改變發生在3-5%的NSCLC病例中。
tepotinib是默克內部發現的一種口服MET激酶抑制劑，可強效、高度選擇性抑制由MET（基因）改變——包括METex14跳躍改變、MET擴增、MET蛋白過度表達——引起的致癌信號，具有改善攜帶這些特定MET改變的侵襲性腫瘤患者治療預后的潛力。除了NSCLC之外，默克也正在積極評估tepotinib聯合新療法治療其他腫瘤適應癥。
【5】首個肝癌雙重免疫療法！百時美施貴寶Opdivo+Yervoy組合獲美國FDA加速批準！
本月，美國FDA批準百時美施貴寶（BMS）抗PD-1療法Opdivo（歐狄沃，通用名：nivolumab，納武利尤單抗）1mg/kg與抗CTLA-4療法Yervoy（ipilimumab，易普利姆瑪）3mg/kg免疫組合方案（O1Y3組合），用于治療先前接受過口服激酶抑制劑索拉非尼（sorafenib）治療的晚期肝細胞癌（HCC）患者。值得一提的是，Opdivo+Yervoy是首個也是唯一一個被批準用于晚期HCC患者群體的雙重免疫療法。
Opdivo+Yervoy是美國FDA批準的唯一一種雙重免疫療法，該療法具有潛在的協同作用機制，通過靶向免疫系統中不同的調控元件，利用人體自身的免疫系統對抗腫瘤，其中Opdivo靶向阻斷PD-1/PD-L1通路，Yervoy則靶向阻斷CTLA-4。截至目前，Opdivo+Yervoy組合已獲FDA批準用于治療4種類型的癌癥（黑色素瘤、腎細胞癌、結直腸癌、肝細胞癌）。
在全球范圍內，肝癌的發病率正在上升，而肝細胞癌（HCC）是最常見和最具侵襲性的肝癌類型。盡管近年來已取得了一些進展，但HCC仍然是一種難以治療的癌癥，需要更多有效的治療方案。Opdivo+Yervoy（O1Y3）組合療法將為先前接受過索拉非尼治療的晚期HCC提供一個新的雙重免疫治療方案，為患者群體帶來更多的生存希望。
該批準基于I/II期CheckMate-040研究中Opdivo+Yervoy組合治療先前接受過索拉非尼的晚期HCC患者隊列的數據。該隊列數據顯示，最小隨訪28個月，接受O1Y3組合方案治療的患者：（1）客觀緩解率（ORR）為31%（16/49；95%CI:20-48），其中完全緩解率（CR）為8%（4/49）、部分緩解率（PR）為24%（12/49）；（2）中位緩解持續時間（DoR）為17.5個月（范圍：4.6至30.5+），病情緩解的患者中，88%的患者緩解持續時間≥6個月、56%≥12個月、31%≥24個月。研究中，Opdivo+Yervoy組合表現出可接受的安全性，未產生新的安全信號。
【6】首個進行性間質性肺病(ILD)藥物！勃林格多激酶激酶抑制劑Ofev獲美國FDA批準第三個適應癥！
本月，勃林格殷格翰Ofev（nintedanib，尼達尼布）獲美國FDA批準，用于治療具有進行性表型的慢性纖維化間質性肺病（ILD）患者。值得一提的是，Ofev是首個獲批治療進行性表型慢性纖維化ILD的藥物，標志著該病治療的一個重大里程碑，Ofev將為醫生和患者提供了第一個可幫助減緩肺功能下降的治療方案
Ofev是一種多靶點酪氨酸激酶抑制劑，可抑制ILD中參與肺纖維化的關鍵通路。此前，Ofev已被批準用于治療特發性肺纖維化（IPF）患者以及減緩系統性硬化癥相關間質性肺病（SSc-ILD）患者肺功能下降的速率。此次最新批準，使Ofev可用于肺纖維化持續性惡化的慢性纖維化ILD患者。
該批準基于III期INBUILD研究的結果，這是在ILD患者群體中達到主要終點的首個臨床研究。結果顯示：根據52周內對進行性表型纖維化ILD患者的用力呼氣量（FVC）年下降率進行評估，在整個研究群體中，Ofev將肺功能下降減緩了57%。研究中，最常見的不良事件是腹瀉，Ofev治療組和安慰劑組發生率分別為66.9%和23.9%，Ofev安全性與之前的研究中一致。
【7】中國首個胃癌免疫腫瘤學藥物！百時美施貴寶Opdivo(歐狄沃)在華獲批第三個適應癥！
本月，百時美施貴寶抗PD-1療法Opdivo（歐狄沃，通用名：nivolumab，納武利尤單抗注射液）在中國獲得批準，用于治療既往接受過兩種或兩種以上全身性治療方案的晚期或復發性胃或胃食管交界腺癌患者。作為第一個在中國獲批用于胃癌治療的免疫腫瘤藥物，Opdivo突破了中國胃癌治療‘后線缺藥’的僵局，將重振晚期胃癌治療信心，具有里程碑意義。
Opdivo（歐狄沃）于2018年6月獲批在中國上市，成為中國市場首個獲批的免疫腫瘤（I-O）治療藥物。此次胃/胃食管交界腺癌適應癥的批準，也是繼非小細胞肺癌（NSCLC）、頭頸部鱗狀細胞癌（SCCHN）之后，Opdivo（歐狄沃）在中國獲批的第三個適應癥。
該批準基于III期ATTRACTION-2研究的數據，這是全球首個啟動的胃癌免疫腫瘤治療III期臨床試驗。該研究結果首次明確了胃癌免疫治療在東亞人群中的有效性及安全性，也使Opdivo（歐狄沃）成為了首個且迄今唯一經III期臨床研究證實能為中國晚期胃癌患者帶來顯著生存獲益的PD-1抑制劑。數據顯示：與對照組相比，Opdivo治療組死亡風險降低38%（中位OS：5.26個月 vs 4.14個月；p＜0.0001）、一年生存率翻倍達到27.3%（12個月生存率：27.3% vs 11.6%）。該試驗中，Opdivo安全性與既往實體瘤臨床試驗報道一致。基于此項結果，歐狄沃成為了全球首個獲批用于晚期胃癌治療的免疫腫瘤藥物。
在中國，胃癌已成為僅次于肺癌的第二大癌種，其發病與死亡數均占全球近50%。其中，死亡數占全球近一半的主要原因在于，約80%的中國胃癌患者確診時已是晚期，可選擇的治療方案少且療效存在局限。因此，幫助這部分患者延長生存期，改善生活質量是當前的首要目標。ATTRACTION-2研究結果證實，Opdivo用于胃癌三線或三線以上治療安全性良好，且這部分患者一旦獲益，其中有61.3%患者的生存期可延長至兩年以上。
【8】中國炎癥性腸病新藥！武田全球唯一腸道選擇性生物制劑Entyvio(安吉優?)獲批！
本周，武田具有全新機制的人源化腸道選擇性生物制劑Entyvio（安吉優?，vedolizumab，注射用維得利珠單抗）在中國獲得批準，用于對傳統治療或腫瘤壞死因子α（TNFα）抑制劑應答不充分、失應答或不耐受的中重度活動性潰瘍性結腸炎和克羅恩病的成年患者。
Entyvio是目前炎癥性腸病（IBD）領域唯一的腸道選擇性生物制劑，其臨床數據表明能夠快速起效，并實現長期持久的臨床緩解和黏膜愈合，同時安全性好，是歐美國際指南推薦的一線生物制劑。在中國，Entyvio被列入第一批臨床急需境外新藥名單，獲得加快審評。此外，2019年9月《新英格蘭醫學雜志》（NEJM）發表了IBD領域具有劃時代意義的首個生物制劑頭對頭比較的臨床研究VARSITY，這是一項針對中重度活動性潰瘍性結腸炎患者的隨機、雙盲、雙模擬、全球多中心的IIIb期研究。該研究顯示，第52周的臨床緩解和粘膜愈合，安吉優?（注射用維得利珠單抗）均顯著優于阿達木單抗。
炎癥性腸病（IBD）是一種病因尚未明確的慢性、非特異性腸道炎癥性疾病，主要包括潰瘍性結腸炎（UC）和克羅恩病（CD），是一種慢性、進展性、反復發作的疾病。預計到2025年，我國的IBD患者將達到150萬人。目前用于治療中重度炎癥性腸病的方案有糖皮質激素、免疫抑制劑和腫瘤壞死因子（TNF-α）抑制劑，但患者治療仍不達標。
Entyvio可與表達在記憶T淋巴細胞表面的α4β7整合素特異性結合，阻斷α4β7整合素與粘膜地址素細胞粘附分子-1（MAdCAM-1）相互作用，抑制記憶T淋巴細胞遷移至腸道的炎癥組織，從而減少腸道黏膜炎癥，為IBD患者提供了精準腸道選擇的全新治療方案。
【9】中國肺癌靶向新藥！豪森藥業阿美樂?獲國家藥監局批準，全球第二個三代EGFR-TKI創新藥！
本月，豪森藥業自主研發1類創新藥阿美樂?（甲磺酸阿美替尼片）在中國獲得批準，用于“既往經表皮生長因子受體（EGFR）酪氨酸激酶抑制劑（TKI）治療進展、且T790M突變陽性的局部晚期或轉移性非小細胞肺癌（NSCLC）成人患者”的治療。
肺癌的發病率居于惡性腫瘤首位，在我國患者中有超過40%是EGFR基因突變的非小細胞肺癌（NSCLC）患者。對于EGFR敏感突變患者，目前主要使用第一/二代EGFR-TKI靶向藥物治療，較傳統化療優勢明顯，但約1年后會出現耐藥和疾病進展，其中超過半數是T790M突變所導致。
阿美樂?（甲磺酸阿美替尼片）是繼阿斯利康Tagrisso（泰瑞沙，奧西替尼）之后的全球第二個三代EGFR-TKI創新藥，也是全球首個中位無進展生存期（mPFS）超過1年（二線使用）的三代EGFR-TKI。阿美樂?的獲批上市，給臨床醫生提供強效、安全和可及的新型選擇，為更多晚期非小細胞肺癌（NSCLC）患者帶來長期、高質量生存的希望。
在注冊臨床研究中，阿美樂?（甲磺酸阿美替尼片）單藥治療顯示出優異的療效和安全性，且對腦轉移有效，臨床優勢明顯：（1）中位無進展生存期（mPFS）達12.3月，是目前最佳的三代EGFR-TKI二線獲益；（2）客觀緩解率（ORR）達68.9%；（3）疾病控制率（DCR）達93.4%；（4）有效控制腦部病灶，腦轉移患者ORR達61.5%。
【10】中國首個CAR-T療法！復星凱特FKC876(益基利侖賽注射液)上市申請被納入優先審評！
本月，復星凱特CAR-T細胞治療產品益基利侖賽注射液（擬定）的新藥上市申請（NDA）被國家藥品監督管理局（NMPA）藥品審評中心（CDE）納入優先審評，用于治療二線或以上系統性治療后復發或難治性大B細胞淋巴瘤成人患者，包括彌漫性大B細胞淋巴瘤（DLBCL）非特指型、原發性縱隔B細胞淋巴瘤（PMBCL）、高級別B細胞淋巴瘤和濾泡淋巴瘤轉化的DLBCL。
值得一提的是，FKC876是復星凱特在中國推進商業化的第一個CAR-T細胞治療產品，也是國家藥品監督管理局（NMPA）迄今為止正式受理上市申請的第一個CAR-T細胞治療產品。作為一種全新的腫瘤治療手段，FKC876能夠為中國接受了二線或以上系統性治療后復發或難治的大B細胞淋巴瘤患者帶來新生的希望和機會。
CAR-T免疫細胞治療是通過基因工程修飾患者自體T細胞，以表達靶向腫瘤抗原的嵌合抗原受體分子，由激活的T細胞介導殺傷腫瘤細胞。FKC876靶向的是B細胞特異抗原CD19。
益基利侖賽注射液（擬定），代號FKC876，是復星凱特從Kite Pharma引進YESCARTA? (Axicabtagene Ciloleucel)技術、并獲授權在中國進行本地化生產的靶向CD19自體CAR-T細胞治療產品。YESCARTA?已于2017年10月18日獲得美國FDA批準上市，治療復發難治性大B細胞淋巴瘤成人患者，包括彌漫性大B細胞淋巴瘤（DLBCL）非特指型、原發性縱隔B細胞淋巴瘤（PMBCL）、高級別B細胞淋巴瘤和濾泡淋巴瘤轉化的DLBCL，是美國FDA批準的首款針對特定非霍奇金淋巴瘤的CAR-T細胞藥物。2018年8月27日，YESCARTA成為歐洲第一批獲批上市應用的CAR-T細胞治療產品，用于治療復發或難治性彌漫性大B細胞淋巴瘤（DLBCL）和原發性縱隔B細胞淋巴瘤（PMBCL）。
復星凱特CEO王立群博士表示：“我們非常高興益基利侖賽注射液作為中國第一個獲得上市申請受理的CAR-T細胞治療產品被納入了優先審評，感謝國家監管部門為鼓勵藥品創新而實行的優先審評審批制度，以及對益基利侖賽注射液創新治療手段和優勢的初步認可，希望通過國家藥品監督管理局在審評過程中的及時反饋和指導，益基利侖賽注射液能夠有機會盡早讓中國淋巴瘤患者獲益。”。
