研究發現自然殺傷細胞促進胚胎發育的轉錄調控新機制

　　中國科學技術大學免疫學研究所教授魏海明、傅斌清和田志剛課題組合作研究發現，蛻膜自然殺傷細胞（NK細胞）高表達轉錄因子PBX1，能夠增強生長因子轉錄，促進胚胎發育；NK 細胞 PBX1 功能異常與不明原因復發性流產病因存在相關性。研究成果于4月1日以PBX1 Expression in Uterine Natural Killer Cells Drives Fetal Growth 為題，在線發表于《科學-轉化醫學》（Science Translational Medicine）雜志，該研究揭示了一種蛻膜NK細胞促進胚胎發育的轉錄調控新機制，為基于蛻膜 NK 細胞的生殖相關疾病免疫治療提供新思路與新靶標。

　　妊娠早期，母胎界面蛻膜組織中 NK 細胞迅速增加，可約占淋巴細胞總量的70%。魏海明課題組先前研究發現蛻膜 NK 細胞具有產生生長因子促進胚胎發育的重要功能，相關研究成果曾作為封面文章于2017年12月發表在免疫學期刊Immunity。然而，調控蛻膜 NK 細胞產生生長因子促進胚胎發育的關鍵轉錄因子及分子機制尚不清楚，與不明原因復發性流產病因相關性也有待進一步探討。

　　轉錄因子的鑒定是確認新型功能細胞亞群的有力證據，課題組通過蛻膜 NK 細胞全基因篩選并結合產生生長因子蛻膜NK 細胞亞群的分析，鑒定轉錄因子 PBX1 在產生生長因子的蛻膜NK 細胞亞群中高表達。通過信號通路抗體芯片篩查發現，胚胎來源的HLA-G 信號可以通過蛻膜 NK 細胞表面 ILT2 分子激活蛻膜 NK 細胞 PI3K-AKT 信號通路，驅動 PBX1 的表達。進一步通過染色質免疫共沉淀測序分析，發現轉錄因子 PBX1 可以直接結合生長因子PTN 和 OGN 的啟動子，增強其轉錄表達。

　　復發性流產是一種困擾妊娠期女性的常見妊娠相關疾病，嚴重影響生殖健康，而其中近50%患者病因不明，臨床診斷為不明原因復發性流產。課題組通過對不明原因復發性流產患者蛻膜組織基因檢測，發現患者 PBX1 低表達，且全外顯子測序結果提示患者蛻膜 NK 細胞中，存在 PBX1G21S功能性突變。NK 細胞 Pbx1 條件型缺陷小鼠和表達 PBX1G21S的 NK 細胞轉輸小鼠，均出現胚胎生長受限表型，進一步證明蛻膜 NK 細胞PBX1 功能異常與不明原因復發性流產病因存在相關性。

　　中國科大生命科學與醫學部、中科院天然免疫與慢性疾病重點實驗室、合肥微尺度物質科學研究中心和中國科大附屬第一醫院博士后周永剛為第一作者，魏海明、傅斌清和田志剛為論文共同通訊作者，清華大學教授董忠軍、上海交通大學教授沈楠、中科院上海營養與健康研究所教授張笑人、中國科大附屬第一醫院童先宏、鄭州大學附屬第一醫院孔祥東等參與研究工作。該研究工作得到科技部國家重點研發計劃、國家自然科學基金和安徽省自然科學基金等支持。

圖1：蛻膜 NK 細胞促進胚胎發育。母胎界面 NK 細胞（黃色）仿佛“機器人保姆（Robotic Nannies）”滋養胚胎發育，而轉錄因子 PBX1 是驅動生長因子PTN（藍色）和 OGN（白色） 產生的強大發動機（王國艷和陳磊繪制）。

圖2：轉錄因子PBX1 驅動蛻膜NK 細胞表達生長因子促進胚胎發育（Working model）。該研究鑒定了生理狀態下調控人蛻膜 NK 細胞產生生長因子的關鍵轉錄因子PBX1，闡釋了PBX1 的上、下游分子調控機制，揭示了 CD49a+PBX1+蛻膜 NK 細胞為孕早期產生生長因子促進胚胎發育的蛻膜 NK 細胞功能亞群；也為臨床不明原因復發性流產疾病診斷和治療提供新靶點、新策略。