轉基因獼猴與部分自閉癥患者的腦功能網絡異常相似

　　4月8日，中國科學院腦科學與智能技術卓越創新中心（神經科學研究所）、上海腦科學與類腦研究中心、神經科學國家重點實驗室王征研究組在《神經科學雜志》發表了題為MECP2 duplication causes aberrant GABA pathways, circuits and behaviorsin transgenic monkeys: neural mappings to patients with autism 的研究論文。該研究聯合運用基因組學、行為學、多通道腦電以及功能磁共振成像技術對轉基因獼猴系統性分析發現，MECP2基因過表達引起一連串生理事件變化包括GABA信號通路，β頻段腦電信號同步性以及腦功能網絡連接異常變化，并進一步展示轉基因獼猴的腦功能網絡異常與小部分臨床自閉癥患者的磁共振腦影像結果非常相似，為非人靈長類模型未來的轉化應用奠定神經環路基礎。

　　自閉癥譜系障礙（ASD）是具有高度異質性的神經發育類疾病，其臨床癥狀表現復雜多樣，包括運動障礙、重復刻板行為、社交交流障礙等。到目前為止，這些多維度癥狀背后的遺傳分子機制、以及伴隨的腦功能神經環路機理還處于熱點研究當中。

　　為了深入剖析自閉癥的生物學致病機制，研究者們在獼猴上操縱單個自閉癥致病基因（MECP2），建立了轉基因猴模型，期望建立基因-環路-表型之間的因果聯系。因此，研究人員首先進行了全基因組表達分析，發現與MECP2同步表達的基因富集在GABA相關的信號通路（圖A）。接下來，設計了兩種行為學范式考察轉基因猴的運動行為和認知靈活性（圖B，C），發現轉基因獼猴不僅表現出焦慮相關的重復刻板運動，而且在執行反轉學習的任務中出現更多的回退式錯誤。運用腦電圖和功能磁共振成像技術對獼猴腦網絡狀態分析，結果發現轉基因猴在額頂枕網絡內的β頻段神經活動同步性顯著降低，并與刻板運動增多顯著相關（圖D）。同時，轉基因猴在前額葉和扣帶回網絡的功能連接增強，并且該異常與認知靈活性缺陷顯著相關（圖E）。研究者進而根據磁共振影像的功能網絡模式對1112名自閉癥患者和正常對照進行亞型分組，發現其中一組49名自閉癥患者的腦網絡異常與轉基因猴在前額葉、顳葉等腦區顯著相似（圖F）。這些新發現不僅揭示了MECP2過表達猴模型的神經環路異常，而且首次證明了轉基因猴模型的環路致病機制可以對應到特定的自閉癥亞型人群上，為解構自閉癥的臨床異質性提供了新的方法途徑。

　　該研究由王征與復旦大學附屬中山醫院葛圣金共同指導，由博士蔡丹超、王志偉，博士研究生薄婷婷、鄢盛堯、劉憶霖在實驗室其他成員的緊密合作下完成，期間得到了腦智卓越中心研究員葉錚、仇子龍和孫強，中科院馬普計算生物學研究所研究員王光中，復旦大學類腦智能科學與技術研究院研究員張捷，復旦大學附屬華山醫院王英偉、兒科醫院徐秀，上海市精神衛生中心杜亞松以及中科院昆明動物研究所等多家合作單位的科研團隊大力幫助支持。該項目得到科技部、中科院、國家自然科學基金委員會、上海市和廣東省的資助。

圖注: (A) MECP2基因共表達網絡，其中五個基因富集于GABA相關的信號通道。(B)考察刻板運動的同伴分離范式。(C)考察認知靈活性的反轉學習任務。(D)轉基因猴的β頻段神經活動同步性在額頂枕葉網絡顯著下降。(E)轉基因猴的功能連接在前額葉和扣帶回網絡顯著增加。(F)轉基因猴和部分自閉癥患者均顯示出異常活動的腦區。