腫瘤細胞的“身份證”——生物標記物

抗腫瘤藥物是當前創新藥物研發最活躍的領域之一，也是生物標志物能夠“大展拳腳“的領域。不同腫瘤患者的個體異質性和同一患者的組織異質性是有效治療腫瘤的巨大障礙，依靠生物標記物區分癌種和確定藥物響應是精準醫療、抗腫瘤藥物開發的試金石。

圖1. 腫瘤細胞生物標記物的應用¹

生物標記物的發現發展在早期是具有挑戰性的，確定一個生物標記物需要大量的分析和驗證，包括研究方案設計、種群分析，應用關聯等，尤其近些年高速發展的高通量組學技術，方法學技術開發等使得生物標記物的基礎研究進入了高速發展階段。

那么問題來了，確定了這些（腫瘤組織的）生物標記物到底是為了什么呢？

首先，生物標記物可以用于臨床檢測，讓這些標記marker成為臨床檢測和分析的重要指標。

但是，也不是所有的生物標記物都可以成為臨床預測和診斷的指征：候選生物標記臨床前階段需要接受分析驗證，即測試患者樣本中感興趣的分析物和臨床驗證的準確性和可靠性。也就是說，測試結果與臨床表型或感興趣的結果的相關性和可靠性。在確認分析有效性后，進行臨床階段的生物標記物分析，以確認其在預測或診斷臨床表型或感興趣結果方面的性能，與發現和驗證階段結果一致。經過分析和臨床驗證的生物標志物，在臨床應用中一般包括監管批準、商業化、醫療保險公司的承保范圍以及納入臨床實踐指南。

圖2. 生物標記物的發展史²

用于診斷腫瘤發生發展的生物標記物需要高于檢出限，根據用途將其劃分為預測性生物標記物、預后性生物標記物和診斷性生物標記物。

預測性生物標志物預測對特定治療干預措施的反應，如HER2的陽性/激活，預測乳腺癌對曲妥珠單抗的反應。預后生物標志物可能與特定的治療決定沒有直接聯系或觸發，但其目的是告知未來癌癥復發或疾病進展等臨床結果的風險，例如利用21個基因復發評分，預測評估乳腺癌的總生存率。診斷性生物標志物用于確定患者是否有特定的疾病狀況，例如通過檢測糞便癌DNA，診斷性生物標志物最近被用于結直腸癌的監測³。

表1. 判斷性生物標記物定的應用

高表達且“人無我有”的生物標記物是生物藥研發的靶點，精準治療的前提，特異性越強，“身份證”指向到特定腫瘤的精確性就自然越好。例如高表達HER2基因的乳腺癌患者，曲妥珠單抗治療會在一定程度上控制腫瘤的發展，延長患者的無進展生存期。明星靶點有EGFR、BRAF、HER2、VEGFR等，臨床應用廣泛的藥物有Erlotinib、Gefitinib、Bevacizumab、Cetuximab等。

圖4. 曲妥珠單抗抗腫瘤機制⁴

單克隆抗體的臨床應用已日漸成熟，通過靶向具有生物標記物的腫瘤細胞，通過調動免疫系統的ADCC,ADCP等等殺傷腫瘤的機制，可以實現對腫瘤細胞殺傷的精確指導，這就是我們說的“特異性”殺傷腫瘤細胞的全新模式啦！

但是，近些年來，耐藥性的隱患日益突出，兩個/多個單克隆抗體的聯用或者雙特異性抗體的研究如火如荼，目前已經上市的雙特異性抗體中，接近1/3的靶點集中在腫瘤細胞的生物標記物上， 尤其是基于T細胞上CD3的雙特異性抗體，近年來得到了越來越多的關注。

表2. 雙特異性抗體研發進展⁵

百奧賽圖擁有多種單/雙/三免疫檢查點小鼠，同時具有豐富數據的CD3E人源化小鼠模型（以及腫瘤標記蛋白人源化的MC38細胞系）和B-NDG人免疫系統重建小鼠模型，可以為基于T細胞上CD3的雙特異性抗體體內藥效驗證提供有力支撐，想要更多了解我們的小鼠模型信息，歡迎與我們聯系！

參考文獻

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