俞曉峰 博士，高級科學家
俞曉峰博士現任賽業模式生物副總裁、高級科學家，負責基因修飾模式動物的研發與技術服務等工作。
俞博士在遺傳基因模式動物領域有超過20年研發與管理等方面的豐富經驗，在干細胞相關領域及哺乳動物細胞系基因改造研究也取得了巨大成就，其研究成果多次發表在Nature Immunology、Hum Mol Genet、Mol Cell Biol等高水平雜志上。加入賽業生物前，俞博士2010-2013年任職于美國應用干細胞（ASC）公司，擔任研發總監，負責基因修飾模式動物的研發與定制服務，并在中國子公司斯坦福生物科技擔任副總裁一職。2009-2010任紐約大學醫學院研究員。
2003-2009期間任職于美國基因打靶公司（iTL），作為資深科學家和項目經理負責參與了基因修飾小鼠模型研發方案與策略設計、項目管理、技術人員指導與培訓、以及客戶服務和技術咨詢等方面工作，2007年起負責開發了p53基因不同點突變的人源化腫瘤小鼠模型庫項目。2000年任美國耶魯大學醫學院研究員。1995年獲得軍事醫學科學院博士學位。
專訪篇
目前在人源化小鼠模型的研究過程中，還存在哪些問題，還有哪些改進方法與策略？人源化小鼠在哪些領域應用？為此，本期中國實驗動物信息網特邀賽業模式生物高級科學家俞曉峰博士為大家詳細講解。
中國實驗動物信息網：為什么要構建人源化小鼠模型？人源化小鼠模型的發展歷程？
俞博士：將人基因、細胞與組織通過基因修飾或移植到免疫缺陷小鼠的方式來構建的小鼠模型即為人源化小鼠模型。人源化小鼠模型已經成為研究人類疾病的重要臨床前動物實驗模型。
由于直接利用人細胞及組織進行相關研究受到邏輯與倫理方面的限制，動物模型就成為人類生物學研究的替代選擇。小鼠因體積小，易維持與操作，繁殖周期短，
與人在基因組和生理學等特征方面相似，以及已經有相應成熟的基因修飾技術方法等因素，使其成為廣泛應用的哺乳動物模式生物系統。
盡管小鼠模型研究已經取得了大量基礎生物學相關方面成果，然而，對于揭示人類生物學方面，小鼠模型仍然存在局限性。小鼠生物系統中，特別是免疫系統，與人不完全一致，突出表現在先天免疫分子方面存在許多的不同，例如，小鼠缺乏功能性的TLR10，而在小鼠體內表達的TLR11、
TLR12 和TLR13，在人體內卻是沒有的。
而且，許多人致病因子和藥物具有種系特異性。某些病原體引起的免疫反應特性與致病過程只針對人細胞，往往不是小鼠的感染病原體。由于這些問題及因素的存在，限制了小鼠模型成為真正能全面揭示人類生物學系統等研究的可靠性及有效工具。
因此，建立有效的人源化小鼠模型作為研究人特異性感染病原體，癌癥生物學及其免疫治療的臨床前模型等方面，將發揮著越來越重要的作用。另外，人源化小鼠作為轉化醫學模型，包括再生醫學、移植和免疫學等生物學研究的需求也在不斷增加。
早期的人源化小鼠模型的建立多是通過移植人細胞或組織至免疫缺陷小鼠來實現的。最早的人源化小鼠模型建立要追溯到1962年應用無胸腺裸鼠，然后是1983年因Prkdc基因缺失的SCID小鼠及1995年NOD-SCID小鼠的應用。然而，免疫缺陷小鼠應用的真正突變性進展發生在2000年早期，在原免疫缺陷的小鼠（如NOD-SCID)
的基礎上，通過將IL2受體的伽馬(γ） 共用鏈（IL2rg)敲除，而成功研制出新型免疫缺陷IL2rg小鼠。由于該共用γ鏈是包括許多細胞因子（如IL2，IL4，IL7，IL9，IL15和IL21）受體重要組成部分，所以IL2rg是這些細胞因子高親和力結合與信號傳遞不可缺少的成分。因此，在NOD/SCID
突變，或Rag1/Rag2突變基礎上，同時敲除小鼠IL2rg結構部分而構建的免疫缺陷IL2rg小鼠，具有先天免疫缺失（包括無小鼠NK細胞）和獲得性免疫都明顯缺失的特征。
目前，廣泛應用的免疫缺陷IL2rg小鼠有三種：1.
2002年日本CIEA研制的NOG (NOD Shi. Cg-Prkdc IL2rg)； 2. 2005年JAX研制的NSG（NOD.
Cg-Prkdc IL2rg)，3. 2004年日本CIEA的BRG (BALB/c-Rag2
IL2rg)。NOG小鼠含有縮短γ鏈胞漿部分，雖然此部分可以結合細胞因子，但因無信號域部分，所以無信號傳遞功能；而NSG和BRG小鼠則完全缺失γ鏈部分。與以前的人源化小鼠（如NOD-SCID）相比，當人細胞，組織和免疫系統移植至小鼠體內后，在此類人源化小鼠體內的生物學反應更能真實地反應人體內的生物學現象。
中國實驗動物信息網：建立在免疫缺陷小鼠基礎上的人源化小鼠模型有哪幾種主要的構建方法？
俞博士：目前，通過將人細胞及組織移植到免疫缺陷小鼠體內，實現人源化小鼠模型建立的方式，由于其操作過程相對簡單，效率高，且成本低，所以用該方法建立人源化小鼠已經廣泛應用于人感染性疾病，癌癥，再生醫學，移植與宿主，過敏和免疫等領域的基礎與臨床前實驗動物模型的研究。目前應用免疫缺陷小鼠構建人免疫系統，通常有三種方法。1.
Hu-PBL-SCID模型，借助注射人外周血白細胞實現。該方法可以很快（第一周末）就可以獲得人CD3 +
T細胞，是體內研究人T細胞功能的極好模型。由于致死異種導致的移植物抗宿主疾病（GVHD)的形成，該方法的缺點是實驗觀察窗口較短（通常只有4-8周）,
但此實驗窗口期可以通過改造NSG小鼠，使其缺失MHC-I或II得到延長。
2. Hu-SRC-SCID模型，
通過靜脈或股骨內注射來自人骨髓，臍帶血，胎肝，或G-CSF激活的外周血等的人CD34 + HSC細胞。該模型支持完整的人免疫系統的移植。
雖然，B細胞，T細胞，髓系細胞和抗原提呈細胞（APCs)
存在于外周造血干細胞，但是，在小鼠血液中觀察到的來自骨髓的粒細胞，血小板和紅細胞的量卻非常低。而且，小鼠胸腺通常缺乏一些可以完全模擬人T細胞成熟所需要的相應人特異性因子。
3. BLT模型（Bone marrow/liver/thymus)模型，
該模型的建立是通過腎囊和靜脈血管注射，移植人胚胎干和胸腺。可以形成較強的人粘膜免疫系統，以及自體同源人胸腺的HLA限制的人T細胞。然而，在許多實驗室實際操作時，小鼠會出現GVHD樣綜合癥，從而限制了實驗窗口期。
每種模型都有其優勢與不足，研究者需要根據自己特殊的研究目的，需要解決的特殊生物學問題，選擇合適的構建方法。