值得注意的是，注入細胞的總數取決于產品內的CAR陽性T細胞的百分比，而且在不同的研究之間和單獨的試驗中都是高度可變的。
CAR-T細胞產物中CAR陽性細胞的百分比（圖片來源 EMBO）
對于四代CAR-T細胞，可以觀察到使用直接伴隨有慢病毒載體（LVs）的γ-逆轉錄病毒載體（RV）的輕微偏好。只有很少的臨床研究使用電穿孔技術來轉移CAR構建體，在大多數試驗中，第二代CAR已經被轉化到了臨床應用上，靶向CD19的第三代或第四代的CAR正在測試。
四代CAR-T細胞療法的臨床試驗數目（圖片來源 EMBO）
CAR-T療法對于癌癥患者的臨床效益
受益于CAR-T細胞療法的患者最有名的病例可能就是Emily Whitehead了，作為一名患有復發性急性淋巴細胞性白血病（ALL）的兒童，現在的Emily已經健康的生存了5年了（http://emilywhitehead.com）。NCT01626495，正是Emily所參與的的臨床試驗。
對于B細胞惡性腫瘤，CAR-T細胞療法似乎特別有效。究其原因是因為CD19或CD20的腫瘤細胞選擇性和均一性表達，以及CAR-T細胞很容易對其進行識別。
在一項CD19 CAR-T細胞療法的臨床試驗中，接受治療的243名患者（199名成人，44名兒童）中，客觀應答率超過60%，而且只有20%的患者沒有應答。值得注意的是，在包括兒童和成人患者在內的試驗中，臨床結果似乎與年齡無關（Cruz等, 2013; Maude等, 2014; Lee等, 2015; Zhang等, 2016）。
CAR-T治療血液腫瘤的臨床結果，治療患者的數量位于靶抗原下方的括號中（圖片來源 EMBO）
在編號為NCT00968760、NCT01865617、NCT01815749、NCT01626495、NCT01044069的五項臨床試驗中，超過85％的患者達到了最佳臨床結果-完全緩解（CR）。在這些試驗中，評估的時間點范圍為4周（Turtle等, 2016）至30個月（Kebriaei等, 2016）。
入組患者包括在骨髓（BM）中、髓外部位或腦脊液中存在不同等級的可檢測的疾病—急性淋巴細胞白血病（ALL）或非霍奇金淋巴瘤（NHL）。還包括了由BM中的母細胞百分比定義的最小殘留病（MRD）或形態學疾病患者。
有趣的是，形態學疾病患者和MRD患者的緩解率似乎沒有明顯差異（Davila等, 2014; Maude等, 2014; Turtle等, 2016; Park等, 2017）。但是在經過18個月的隨訪后，MRD的患者的壽命明顯更長（Park等, 2017）。因此，低水平的腫瘤負擔似乎提高了CAR T細胞治療的耐久性，至少在治療ALL的試驗中是這樣的。
所以在CAR-T細胞治療前，通過化療降低腫瘤負擔是可行的。而且在接受CAR-T細胞治療后，獲得完全緩解的患者可以接受同種異體造血干細胞移植（HSCT）的治療，以提供額外的治療潛力。
在針對急淋（ALL）的研究中，CAR-T細胞誘導的緩解已經通過移植進行了不同程度的鞏固[n=3/30, 11%; （Maude等, 2014）; n=7/14, 50% （Davila等, 2014）; n=10/14, 71% （Lee等, 2015）; n=13/ 27, 48% （Turtle等, 2016）]。盡管存在一些差異和短期隨訪的局限性，但研究之間的應答持久性似乎非常相似。這表明無論患者是否接受HSCT治療，CAR-T細胞療法都可能提供顯著的臨床療效。
此外，在相同的研究中經常被忽視的是，大部分患者在接受CAR-T細胞治療之前進行過移植治療，而這表明了對移植物抗白血病效應不敏感的腫瘤對工程化CAR-T細胞而言是敏感的。
總體而言，CD19 CAR-T細胞療法對急淋（ALL）患者最有效，在之后是非霍奇金氏淋巴瘤（NHL）以及慢性淋巴細胞白血病（CLL），這也表明了CAR-T細胞療法在不同的癌癥類型中發揮的作用是不同的。
另外，CAR-T治療NHL的初步臨床結果也是很令人激動的，在九個高級別的化療耐藥性的NHL病例中，四例患者達到完全緩解，另外兩例部分緩解（Kochenderfer等, 2015）。由Kite Pharma與同一CAR T細胞產品贊助的隨后試驗的初步結果證實了這些結果，七個患者中有四個治療達到完全緩解，持續12個月（Locke等，2017）。
而一般高級別的化療耐藥性NHL的預后都比較差，中位生存期僅為幾周，因此這項臨床結果也促使Kite Pharma向FDA提交CAR-T細胞產品（KTE-C19）的上市申請。相比較CD19，靶向血液惡性腫瘤的其他腫瘤抗原的臨床療效倒是不太明顯，盡管大多數正在進行的試驗還未到達終點。
CAR-T治療實體瘤的臨床結果，治療患者的數量位于靶抗原下方的括號中（圖片來源 EMBO）
與血液病惡性腫瘤得到的結果不一致的是，CAR-T治療實體腫瘤（12種不同抗原靶點）就沒有那么順利了，但是在一項針對神經母細胞瘤患者的I期臨床試驗中，以GD2為靶點的CAR-T細胞療法使患者的完全緩解率（CR）超過了50％。（Louis等，2011）。
結語
近日，Kite Pharma宣布，已向歐洲藥監局（EMA）提交使用axicabtagene ciloleucel（KTE-C19）治療頑固性彌漫性大B細胞淋巴瘤（DLBCL），轉化濾泡淋巴瘤（TFL），和原發性縱隔B細胞淋巴瘤（PMBCL）的營銷授權申請（MAA），用于不適用自體干細胞移植的癌癥患者。此項申請是第一個向EMA提出的嵌合抗原受體T細胞（CAR-T）療法。而諾華的CAR-T療法CTL019（tisagenlecleucel-T）也以10:0的投票結果獲得咨詢委員會專家全票推薦。
美國和歐洲市場也將迎來第一批CAR-T細胞產品。然而，由于CAR的特異性設計、遞送、調節和基因組編輯以插入CAR基因的無限選擇，我們可以很容易想到，將來會有更多的基于CAR-T細胞的產品進入臨床研究，而這也會增加治療實體瘤的選擇以及簡化CAR-T細胞生產過程。
CAR-T細胞試驗中的重要驅動因素（圖片來源 EMBO）
研究人員則需要從迄今為止完成的試驗中盡可能多地獲得信息將有助于這些新舉措，盡管CAR-T細胞治療（CAR構建，制造過程，指征和臨床試驗設計）太過于復雜，對于不同試驗結果的詳細比較似乎是不可能的，但是對于所有類型的CAR-T細胞療法常見的一些重要因素是可以臨床資料中得出結論的。
最后必須強調的是，制定毒性管理計劃并確定生物標志物以預測常見的毒性也是相當重要的，因為最終的總體生存數據將允許對CAR-T細胞療法的長期效益風險結果進行真正的比較。
參考出處：
DOI 10.15252/emmm.201607485
http://www.kitepharma.com/
https://www.adn.com/nation-world/2017/07/12/first-gene-therapy-a-true-living-drug-on-the-cusp-of-fda-approval/