4.1 與LTP間接相關的物質
4.1.1 細胞凋亡
學習與記憶是大腦主要的高級神經功能之一,是由不同而又緊密聯系的神經元共同作用的結果。因此,保持神經元的健康和腦細胞的可塑性是學習和記憶的先決條件。已有研究報道,大鼠認知功能受損可能與海馬神經元的凋亡有關,腦細胞過早凋亡可引發腦萎縮、老年癡呆、帕金森氏癥等腦病,從而影響學習、記憶能力。Bcl-2、Bax是有關細胞凋亡的重要調控基因,Bcl-2又稱為“生存基因”,表達水平與細胞壽命呈正相關。而Bax為促凋亡基因,可使細胞器釋放出某些分子,引起半胱氨酸蛋白酶的活化,并拮抗Bcl-2的保護效應而使細胞趨于凋亡,或者通過啟動線粒體通透性轉變的方式誘導細胞凋亡。汪洋（2008）實驗表明長期有規律的游泳運動可促使大鼠Bcl-2的表達增多, Bax的表達減少,抑制海馬細胞發生過早凋亡現象。
4.1.2 抗氧化物質
自由基具有強氧化性，可在體內氧化損傷許多器官和組織，進而引起慢性疾病及衰老效應。還可與細胞膜雙層結構中的不飽和脂肪酸反應產生過氧化脂質，后者經過分解生成丙二醛，丙二醛易與蛋白質或脂類聚合交聯作用形成脂褐素，因其不易被溶酶體消化,隨增齡而積累,所以被認為是細胞衰老的基本特征。大腦中脂褐素主要積聚在大腦皮層和海馬部位，學習記憶能力與大腦中脂褐素的含量呈負相關。金花等(1995)報道運動訓練使大鼠大腦皮層的脂褐素下降，其機制可能是適量的訓練通過降低脂質過氧化水平,減弱丙二醛交聯作用,從而減少脂褐素的生成,減慢在細胞中的積累,延緩老化過程。機體內抗氧化系統對減輕自由基增加而引起組織損傷也有重要作用，其中一種重要的抗氧化酶是超氧化物歧化酶（SOD）,它能催化生物氧化產生的O2- 轉化為H2O2 和O2+ ,以防止對細胞的損傷，Jenkins(1993年)報道有氧運動可提高SOD 活性。抗氧化系統中還有一種重要的抗氧化劑,還原型谷胱甘肽(GSH)，Kretzchmar(1990 年)報道訓練有素的長跑運動員血漿中GSH 濃度較一般人。這些均說明適度運動可增加腦組織抗氧化及抗衰老能力。
4.1.3 突觸可塑性
突觸可塑性包括突觸傳遞可塑性、發育可塑性和形態的可塑性。大腦皮層和海馬是學習記憶功能相關腦區，衰老時該區域突觸形態結構和數量發生變化，包括突觸密度減少、突觸界面曲率降低、間隙寬度加大、突觸后致密物質變薄、突觸膜的流動性降低以及突觸素含量減少等，均與學習記憶功能障礙密切相關 。突觸可塑性的變化還可能是阿爾茨海默病神經生物學基礎。任珊珊等（2010年）實驗研究表明9周的跑臺運動可逆轉衰老小鼠突觸數量衰減和突觸膜流動性下降，說明適量運動可以促進衰老化過程中大腦認知功能區突觸的可塑性代償，延緩老年癡呆的發生。
4.1.4 腦內神經遞質
卡爾森于1958年首先報道了腦內多巴胺（DA）的存在，并闡明了DA的信號傳遞功能以及它在人類控制運動中的作用；格林加德發現了多巴胺和其它相似遞質刺激神經細胞時的過程；坎德爾在格林加德理論的基礎上，通過海兔的縮鰓反射實驗證實，記憶功能就是由無數構成神經細胞間接觸點的突觸直接改變引起的，神經遞質DA通過第二信使引起蛋白磷酸化，后者進入細胞核，啟動新蛋白質合成，從而使生物產生了短期和長期記憶，由此可見DA與學習記憶功能有密切的關系。徐波等（2004）實驗表明長期適宜的游泳訓練能增強大鼠腦內海馬、伏隔核和前額葉皮層中的DA，然后通過神經遞質的正相調控作用可提高大鼠的學習記憶能力。
4.2 與LTP直接相關的物質
4.2.1腦源性神經營養因子
BDNF是由德國神經生物學家Barde于1982年首先報道的，它主要在腦組織合成，廣泛分布于中樞神經系統，其中大腦皮質、海馬等部位含量較為豐富，不但對神經系統有營養作用，還與突觸功能和可塑性的調控有關。BDNF作用的主要受體是TrkB（trosine kinase B），通過配體受體結合，誘導神經元胞體上的Trk酪氨酸激酶形成二聚體和自磷酸化，從而激活胞內信號轉導通路發揮其功能作用。Jovanovic等報道BDNF能易化與學習記憶過程聯系密切的神經遞質谷氨酸的釋放，這是通過BDNF/TrkB/MAPK信號級聯反應對突觸蛋白的磷酸化水平進行調控而實現的。Xiong等報道BDNF可調節中樞神經系統NO的合成，有助于NO所介導的學習記憶過程。Lin的研究顯示BDNF能磷酸化海馬CA1區突觸后NMDA受體的NR1和NR2，產生LTP，提高學習與記憶功能。Neeper等的實驗發現一周的自愿轉輪運動即可顯著增加大鼠海馬和新皮層BDNFmRNA的水平，進而通過介導細胞內多種信號轉導通路對學習記憶起促進作用。
4.2.2 胰島素樣生長因子—1
lGF—1是Sallmon和Daugha—day于1957年首先報道的。IGF-1及其受體廣泛存在于腦中，特別是海馬組織，能促進神經細胞生長、分化和增值，減少局部缺氧缺血造成的腦神經元損傷，刺激膠質細胞分化，刺激DNA合成和軸突生長，調節海馬乙酰膽堿的釋放，調節海馬突觸的可塑性，并有抗凋亡作用。另外，IGF-1與年齡相關的神經退行性疾病的發病機制有關，如阿爾茨海默病。在運動誘導下，海馬內IGF-1水平升高，海馬內的IGF—l和BDNF通過其受體激活p-CAMKlI和p-MAPK II信號級聯，進而增加突觸素一1，突觸素一1又可以促進Glu釋放，增強突觸間的信息傳遞，使長時程記憶增強，故運動促進IGF-1的表達可能是運動促進學習記憶的機制之一。
4.2.3 MAPK/ERK
MAPK/ERK信號轉導通路是多種細胞外信號從細胞表面傳導到細胞內的重要傳遞者，絲裂素活化蛋白激酶（MAPK）是細胞內的一類絲氨/蘇氨酸蛋白激酶，細胞外信號調節激酶（EPK），是MAPK家族中的重要成員。ERK被激活后發生核轉位可直接激活轉錄因子Elk—1，啟動即早基因的轉錄；ERK也可通過激活核糖體S6激酶（Rsk）來激活轉錄因子cAMP效應元件結合蛋白(CREB), 長期記憶的形成需要啟動基因的表達。同時在海馬CA1區活化的ERK可使組蛋白H3的乙酰化增加，組蛋白是染色質的主要組成成分，而DNA被緊密地包裹在染色質中，從而有助于基因的表達。Shen報道適宜的運動，使 MAPK / ERK信號通路磷酸化水平提高，通過誘導BDNF和其他神經營養因子等靶基因的表達，提高學習記憶功能。
4.2.4 CREB
80年代后期，Montrminy MRL和Yamamoto KK在研究基因轉錄的調節時，先后通過親和層析的方法，從PEI2細胞系的核抽提物和大鼠腦組織中，分離純化得到環磷酸腺苷反應元件結合蛋白（CREB），其作為一種核轉錄因子，在學習記憶中有著重要作用，長期記憶的形成不但需要新蛋白質合成，而且也需要新基因的轉錄，來自對海兔、果蠅、小鼠以及大鼠的大量研究表明，磷酸化后的CREB是海馬區基因轉錄的開關，它引發的基因表達可加強海馬區長時程記憶的形成。AndersonBJ研究表明經過對大鼠7周的主動訓練，可以引起中樞神經系統內cAMP、Ca2+等第二信使增加，使CREB參與記憶的形成。從細胞信號轉導的角度來看，不同通路在最后共同作用于CREB，通過影響CREB的磷酸化來激活c—fos、BDNF等多種與記憶有關的靶基因轉錄，最終導致學習記憶能力的提高。
4.2.5 GLU/NMDA
谷氨酸是中樞神經系統最主要的興奮性遞質，通過激活谷氨酸受體介導快速的興奮性突觸傳遞，與學習記憶過程有密切關系。其中谷氨酸離子型受體NMDA(N—甲基—D—天門冬氨酸)是非常重要的突觸后成分，不僅可誘導出興奮依賴性的突觸可塑性，而且在細胞間的信息傳導中也發揮著重要作用。LTP的形成和維持都需要NMDA受體的參與，因此NMDA受體被認為是突觸可塑性及皮質和海馬神經元長時程增強效應的主要調控者，構成了中樞神經系統的重要功能和學習記憶的分子基礎，其主要由NR1和NR2兩種亞基構成。張輝等（2007）報道適宜的運動訓練，如滾筒式網狀訓練、平衡木訓練等，可以促進NR1和NR2表達，進而NMDA密度增加，LTP產生增多，突觸的傳遞效率提高，有利于學習記憶能力的增強。
4.2.6 NO/NOS
海馬NO主要來源于神經元的NOS（一氧化氮合酶），現已明確NO作為逆行遞質參與LTP的形成，其機制是：突觸后NMDA受體及非NMDA受體激活，Ca2+內流，與鈣調蛋白一起活化NOS，催化產生NO；NO可自由而迅速地透過細胞膜，進入突觸前成份，激活可溶型鳥苷酸環化酶(sGc)，并使sGC活化后引起細胞內cGMP水平升高，進一步促進谷氨酸合成及遞質釋放；谷氨酸再作用于突觸后NMDA及非NMDA受體而實現對LTP的誘導。孫國欣等（2006）報道中等強度運動可以使大鼠海馬CA1區NOS及其亞型表達升高，NO生成量增多，從而改善了學習記憶能力。而劉鴻宇等（2006）報道大強度訓練刺激海馬N0/N 0S過度表達，過量的NO在中樞神經系統中又有毒性作用,影響學習記憶。
4.2.7 C-FOS
c—fos和c—jun屬于即早刻基因家族，與學習記憶有關。當其被快速誘導轉錄時，胞漿中的mRNA數量迅速增加，翻譯出的Fos和Jun進入細胞核內并形成異源二聚體Fos—Jun復合物，該復合物結合到靶基因的調節區,成為TPA反應元件(TRE)的7bp增強子單元，從而進一步影響靶基因的表達。已發現許多與記憶密切相關的基因，如膠原酶、神經生長因子和珠蛋白啟動子中都有TRE區，Fos—Jun復合物即可結合到這些基因的TRE區，誘導其表達，因而，c—fos基因通過影響轉錄和翻譯控制進而影響學習記憶功能。楊毅飛等（2005）報道長期適宜的運動訓練可以引起中樞神經系統內cAMP、ca2+等第二信使適量增加，從而誘導c—fos基因表達，控制下游靶基因的轉錄，從而合成新的蛋白質，因此，有利于大腦的記憶功能，這將為運動促進學習記憶在分子水平上提供一個有力的證據。
4.2.8 CaM/CaMK
長時程增強LTP是以突觸后致密結構(PSD)為基礎的，Ca2+／CaM依賴性蛋白激酶Ⅱ(CaMKⅡ)是一種鈣依賴性蛋白激酶，約占PSD蛋白總量的30％一50％，在突觸部位起記憶的分子開關作用。CaMKⅡ自身磷酸化后變成不依賴Ca2+的活化狀態，活化的CaMKⅡ對學習記憶有以下作用：
（1）活化的CaMKⅡ移向谷氨酸受體，對受體進行磷酸化，從而進一步活化谷氨酸受體。
（2）活化的CaMKⅡ磷酸化離子通道，從而改變神經元的興奮性。
（3）活化的CaMKⅡ磷酸化中間纖維，改變了神經元的形態、突觸的數量及結構。孫臣友等報道游泳訓練使位于NMDA受體通道內阻止ca2+內流的Mg2+移開，這樣通道打開，ca2+內流，繼而激活ca2+／CaM第二信使，Ca2+／CaM激活CaMKⅡ的基因表達，從而通過CaMKⅡ的自身磷酸化使谷氨酸受體的亞基磷酸化增加，保證了突觸信號傳遞的有效進行，使學習記憶能力得到提高。
以上指標從不同角度反映運動引起模型動物學習記憶的變化以及程度，但這些指標均有局限性，需要綜合多種信息才能準確判斷。