隨著COVID-19流感大流行造成的死亡人數不斷增加，世界各地的科學家繼續努力開發針對這種高度傳染性呼吸道病毒的有效治療方法和疫苗。
南佛羅里達健康大學（USF Health）醫學院的科學家最近與亞利桑那大學藥劑學學院的同事合作，確定了幾種現有的化合物，這些化合物可以阻止在實驗室培養的人類SARS-CoV-2復制。這些抑制劑都顯示出與病毒的增殖能力至關重要的一種病毒蛋白之間強有力的化學和結構相互作用。
這項發現發表在《Cell Research》雜志上。
最有希望的候選藥物包括FDA批準的丙型肝炎藥物boceprevir和一種被稱為GC-376的獸醫抗病毒藥物，它們目標都是SARS-CoV-2的主要蛋白酶（Mpro），這種酶可以從病毒侵入人體細胞時產生的長鏈中切斷蛋白質，沒有Mpro，病毒就不能復制和感染新的細胞。這種酶已經證實是SARS和MERS的抗病毒藥物靶點，兩者在基因上都與SARS-CoV-2相似。
“由于像COVID-19這樣的傳染病的迅速出現，我們沒有時間從頭開始研發新的抗病毒藥物，”分子醫學健康副教授、論文的合著者Yu Chen博士說。“很多好的候選藥物可作為一個起點，有了像我們這樣的研究結果和現有的技術，我們可以幫助更快地設計出更好的（重新調整用途的）藥物。”
在大流行之前，Chen博士運用他在基于結構的藥物設計方面的專業知識，幫助開發出針對某些常見抗生素（如青霉素）產生耐藥性的細菌酶的抑制劑（藥物化合物）。現在，他的實驗室將其先進技術，包括X射線晶體學和分子對接，集中在尋找阻止SARS-CoV-2的方法上。
Chen博士說，Mpro是針對COVID-19的藥物開發的一個有吸引力的目標，因為這種酶在冠狀病毒的生命周期中起著至關重要的作用，而且人類也沒有類似的蛋白酶。他解釋說，由于人們沒有這種酶，針對這種蛋白質的藥物不太可能引起副作用。
亞利桑那大學USF健康小組確定的四種主要候選藥物是對抗COVID-19的最佳（最有效和最特異）藥物。
Boceprevir是一種治療丙型肝炎的藥物，是四種化合物中唯一一個已獲得FDA批準的。Chen博士說，它的有效劑量、安全性、配方以及人體如何處理藥物（藥代動力學）都已為人所知，這將大大加快boceprevir進行COVID-19臨床試驗所需的步驟。
GC-376，一種用于貓的致命冠狀病毒毒株的研究型獸藥，該病毒可導致貓感染性腹膜炎。Chen博士說，在生化試驗中，這種藥劑是Mpro酶最有效的抑制劑，但在人體試驗開始之前，還需要在SARS-CoV-2的動物模型中進行試驗。Chen博士和他的博士生Michael Sacco測定了GC-376與Mpro結合的X射線晶體結構，并用三維計算機模擬技術表征了該化合物與病毒酶的分子相互作用。
過去研究的用于癌癥、神經退行性疾病等病癥的半胱氨酸抑制劑，鈣蛋白酶抑制劑II和XII，也顯示出很強的抗病毒活性。研究人員報告說，它們同時抑制Mpro和calpain/cathepsin蛋白酶的能力表明，這些化合物可能包括抑制耐藥性的額外好處。
Chen博士說，這四種化合物都優于其他Mpro抑制劑，這些抑制劑先前被認為適合臨床評估治療SARS-CoV-2。
“一種有前途的候選藥物是殺死或破壞病毒而不破壞健康細胞，它應該非常適合病毒蛋白受體獨特的“結合袋”形狀，”Chen博士說。“GC-376在符合（補充）靶向Mpro酶結合位點的形狀方面尤其有效。用鎖（捆綁袋或受體）和鑰匙（藥物）相類比，GC-376是迄今為止最適合或最緊的鑰匙。我們的模型顯示了，當抑制劑與SARS-CoV-2主要蛋白酶表面的活性部位結合時，它是如何模擬原始肽底物的。”
這種抑制劑并不像通常的底物那樣促進病毒酶的活性，而是顯著降低幫助SARS-CoV-2自我復制的酶的活性。
可視化抗病毒化合物和病毒蛋白之間的三維相互作用可以更清楚地了解Mpro復合物的工作原理。研究人員致力于通過調整現有的冠狀病毒候選藥物以提高其穩定性和性能，從而更快地將靶向抗病毒治療應用于一線。
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