TCR/CD3復合體中的兩個多態型亞單位(TCRαβ或TCRγδ)主要功能是識別結合MHC分子的抗原,而胞漿區非常短;CD3分子的主要功能是參與TCR/CD3復合體的裝配和穩定以及信號轉導(表8-1)。CD3分子亞單位的胞漿內部分含有一個共同的序列,即D/EX2YX2L/IX8YX2L/I,其中含有兩個YXXL/I結構。由于其序列同淋巴細胞抗原識別后淋巴細胞的活化及信號轉導關系密切,因而把此序列稱為抗原識別活化基序(antigen recognition acivation motifs,ARAMS)其中含有兩個YXXL/I結構。由于其序列同淋巴細胞抗原識別后淋巴細胞的活化及信號轉導關系密切,因而把此序列稱為抗原識別活化基序(antigen recognition activation motifs,ARAMS)。其中CD3γ、ε、δ各含一個ARAM,η鏈含二個,ζ鏈含三個。此外,在B細胞受體(b cell receptor ,BCR)α鏈(Igα、CD79a)和β鏈(Igβ、CD79b)、FcγRⅢ以及Fcεr I的γ鏈、FcεR I β鏈等中也含有類似結構的ARAM。經突變及嵌合分子等研究證實,ARAM是TCR信號轉導的結構基礎,單獨分離的ARAM能夠轉TCR介導的信號。TCR與抗原結合后可激活一些PTKs,包括TCR相連的p59fyn、ZAP-70(ζassociated protein-70)、CD4/CD8相連的p56lck以及其它src相關的PTKs(圖8-2),隨后引起多種底物的酪氨酸磷酸化。
目前證實TCR激活的PTKs底物有原癌基因產物Vav、42kDa的微管相關蛋白激酶(Mi-crotubule-associated protein kinase,MAPK)、PLCγ1及CD3ζ鏈(圖8-3)。這些磷酸化的蛋白在信號轉導中具有重要作用。
TCR/CD3復合體根據結構特點可分為三組:(1)兩個多態型亞單位即TCRβ或TCRγδ,屬免疫球蛋白超家族成員,各含有一個V區和一個C1區;(2)CD3γ、δ和ε鏈,亦屬免疫球蛋白超家族成員,各含有一個C2區;(3)ζ和η鏈,胞膜外區很短,不屬于免疫球蛋白超家庭的成員(圖8-4)。
一、TCRαβ和TCRγδ
TCRαβ和TCRγδ中兩個多態型亞單位具有類似免疫球蛋白可變區(V)和恒定區(C)的結構域,其中V區能同抗原特異地結合。αβ或γδ鏈通常以異源二聚體形式表達在T細胞表面,成熟的T淋巴細胞根據其細胞表面表達的異源二聚體受體類型不同可分為兩個亞群:TCRαβ亞群,包括大多數的外周成熟T細胞;TCRγδ亞群,主要是定居在組織上皮中大多數淋巴細胞。
(一)TCRαβ
CD4陽性TCRαβ T細胞可識別非已MHCⅡ類抗原(同種異體抗原)或自身MHCⅡ類抗原與外來抗原復合物。CD8陽性TCRαβT細胞則可識別非已MHC I類抗原或自身MHC I類抗原與外來抗原的復合物。α鏈分子量44-60kDa,等電點為4.4-4.7;β鏈40-55kDa,等電點6.0-6.2。α和β鏈各由一個可變區(V區)和一個恒定區(C區)組成,與Ig的V區和C區大小相似。每個功能區系由二硫鍵相連的50-60氨基酸殘基組成的環肽。此外還有一個穿膜區和一個烄短的含親水氨基酸的胞漿部分(5個氨基酸殘基)。α和β鏈的連接肽(connecting peptide)處由二硫鍵連接為雙體。在空膜部分各含一個賴氨酸,可能同CD3中γ、ε和δ鍵穿膜部分的天冬氨酸或谷氨酸形成鹽橋,與TCR信號通過CD3傳遞有關。
(二)TCRγδ
γ鏈分子量為40-60kDa,δ鏈為40-60kDa,γ與δ鏈由非共價鍵相連。在小鼠和部分人的TCR中,γ和δ也可由二硫鍵相連接,這種二聚體中γ和δ鏈分子量分別為36-40kDa和43kDa。
二、CD3γ、δ和 ε鏈
CD3ε、γ和δ鏈的cDNA序列分析表明,它們都屬于I型跨膜蛋白,都含有一個約有50氨基酸殘基組成的類似免疫球蛋白胞外功能域,編碼這些肽鏈的基因密切連鎖,可能起源于同一祖先基因。在復合體中,CD3γ、δ和ε以二種非共價鍵形式γε和δε異源二聚體存在。
ε鏈分子量為20-25kDa,從編碼ε cDNA推算出多肽鏈的結構,包括氨基端104個親水性氨基酸,穿膜部分為26個氨基酸殘基,胞漿內為81個氨基酸殘基。編碼ε基因與δ鏈基因連鎖在一起。研究表明,ε鏈胞漿內功能域的缺失不會導致明顯的信號轉導障礙,且缺乏ε鏈的TCDR/CD3復合體足以產生抗原介導的細胞活化和IL-2的產生。但通過構建嵌合分子進行基因轉染試驗證實,在缺失ζ鏈的淋巴細胞中,ε鏈胞漿功能域可以轉導淋巴細胞活化信號。另外,ε和ζ胞漿功能域活化T細胞可引起不同方式的蛋白磷酸化,提示ε和ζ亞單位可能涉及到兩種不同的獨立的跨膜信號轉導生化途徑。目前研究發現,ε鏈主要介導抗原或超抗原(superantigen)的活化信號;ζ鏈除介導抗原的活化信號外,還可介導經淋巴細胞表面分子(如CD2)以及致有絲分裂原(如PHA、PMA)所產生的活化信號。