MHC另一個重要的生物學功能是約束免疫應答過程中各類免疫細胞的相互作用，又稱為MHC的約束性（MHc restriction)，包括免疫應答感應階段Mφ-Th之間，反應階段Th-B之間，以及效應階段Tc-靶細胞之間的相互作用。MHc I類和Ⅱ類抗原分別對不同細胞起約束作用。
（一)Mφ、T、B細胞相互作用過程中的MHC約束性
Rosenthal和Shevach(1973)首先在豚鼠中觀察到T細胞只能被具有相同MHc I區基因（Ⅱ類基因)的抗原提呈細胞所激活（表6-13)。同年Katz等人也發現Th與B細胞相互作用時，只有在兩者MHc I區（Ⅱ類基因)相同的條件才會出現協作應（表6-14)。
表6-13 豚鼠T細胞對胸腺信賴抗原的免疫應答中Mφ提呈抗原與Ia抗原的關系
| OVA預處理T細胞 | OVA加Mφ | DNA合成的增加 |
| 品系2 | 品系2 | ++++ |
| 品系13 | 品系13 | ++++ |
| 品系2 | 品系13 | — |
| 品系13 | 品系2 | — |
| （2*13)F1 | 品系2 | +++ |
| （2*13)F1 | 品系13 | +++ |
| （2*13)F1 | （2*13)F1 | ++++ |
注：豚鼠用卵清蛋白（OVA)加完全弗氏佐劑（CFA)免疫，腹腔滲出物分離的T細胞即為OVA預處理T細胞，在體 外與OVA加Mφ-起培養，用3H-胸腺嘧啶核苷摻入法作為T細胞特異性免疫應答。品系2和13僅在MHC的I區不同
表6-14 小鼠T-B細胞協作中受I區基因限制
| DNP-KLH抗原預致敏B細胞的品系 | BGG載體預致敏T細胞的品系 | 受照射（a*b)F1受體對DNP-BGG抗體應答再次反應 |
| a | a | ++++ |
| b | b | ++++ |
| a | b | - |
| b | a | - |
| b | (a*b)F1 | ++++ |
| a | (a*b)F1 | ++++ |
| (a*b)F1 | a | ++++ |
| (a*b)F1 | b | ++++ |
注：（1)DNP-DLH：二硝基苯酚-鑰孔墄血蘭素；DGG：牛r球蛋白。
（2)DNP-KLH預致敏B細胞為DNP-KLH免疫小鼠的脾細胞經抗Thy-1加補體處理去除T細胞而獲得。
（3)BGG免疫小鼠脾細胞除去B細胞后為BGG載體預致敏T細胞。
（4)將DNP-KLH預致敏B細胞和BGG預致敏T細胞輸入經照射后（a*b)F1受體，再用DNP-BGG抗原刺激，檢測機體對DNP抗體應答的再次反應。
（二)MHC對Tc殺傷病毒感染靶細胞的約束
1.Zinkernagel-Doherty現象 Zinkernagel和Doherty(1974)道德證明受牛痘病毒感染的CBA（H-2k)小鼠中的Tc只能殺傷H-2單體型相同的病毒感染靶細胞，而不能殺死牛痘苗病毒感的H-2b細胞，稱為“Zinkernagel-Doherty phenomenon”。1975年Doherty用淋巴細胞脈絡膜腦膜炎病毒（lymphocyte-choriomeningitis virus,LCM病毒)感染H-2d小鼠，取出Tc在體外只能殺傷LCM病毒感染的H-2d單體型細胞，不能殺傷LCM病毒感染的H-2k細胞（見圖6-18)。上述實驗表明，Tc對于只具有MHC抗原或病毒抗原中單獨一種抗原的靶細胞都不起殺傷作用。
2. MHC I類抗原對Tc殺傷靶細胞的限制作用 參與免疫應答殺傷相（效應相)的H-2抗原是由K、D區決定的，I區并不參與，這不同于前述的免疫應答感應階段中Mφ-Th，Th-B細胞之間相互作用受I區控制（表6-15)。
用三硝基苯（TNP)修飾自體的脾細胞為靶細胞也同樣證實了MHC對Tc殺傷TNP修飾靶細胞的約束現象。在人類殺傷病毒感染或半抗原修飾的靶細胞也同樣受到I類抗原的約束，如McMicheal等（1977)發現殺傷流感病毒感染的靶細胞主要受HLA-B位點抗原的約束，Dickmeiss(1977)實驗表明殺傷DNFB致敏淋巴細胞誘導Tc殺傷靶細胞中，HLA-A抗原必須一致。