第二節 基因組結構與疾病
一、人類染色體的結構與疾病
（一） 人體染色體數目、結構和形態
人類體細胞中有46條染色體，其中44條（22對）為常染色體，另兩條為性染色體（女性為XX，男性為XY）。生殖細胞中卵細胞和精子各有23條染色體，卵細胞為22＋X，精子為22＋X或22＋Y。為便于鑒別人類的每一條染色體，根據染色體的長度和著絲粒的位置將人類染色體順次由1編到22號，并分為A、B、C、D、E、F、G等7個組。用熒光染料喹吖因氮芥（quinacrine
mustard）體外處理染色體標本，在熒光顯微鏡下每條染色體可出現寬窄和亮度不同的紋（熒光帶），稱之為Q顯帶；若用熱、堿、胰酶、尿素、去垢劑或某些鹽溶液預先處理染色體標本，再經Giemsa染色，則染色體可顯示出類似的帶紋，稱之為G顯帶。用其它方法還可以得到與G帶明暗相反的R帶（reverse
bands）和專門顯示著絲粒異染色質的C帶，以及專一顯示染色體的端粒（T顯帶）或核仁組織區（N帶）和各種帶型。顯帶技術不僅解決了染色體的識別問題，而且，通過顯帶可以區別染色體上的許多區和帶，為進一步深入研究染色體的異常和人類基因定位創造了條件。
（二） 染色體的數目畸變與疾病
正常人的體細胞具有46條染色體（2n），配子細胞（精子和卵）具有23條染色體（n），前者稱為二倍體，后者稱為單位體。染色體偏離正常數目稱為染色體數目異常或數目畸變。
1．多倍體和多倍性 體細胞染色體倍數超過二倍（2n）的細胞稱為多倍體細胞，體細胞獲得多倍體的性狀稱為多倍性（polyploidy）。
2．異倍性或非整倍性
細胞的染色體數非23的整倍時，稱為異倍體細胞，如細胞具有44，45，47，48，67條染色體時都是異倍體細胞，44和45略少于46，故可稱為亞二倍體；47，48略多于46，稱為超二倍體；67可稱為亞三倍體等。異倍體細胞在腫瘤組織中十分常見。發生的原因是：①染色體的丟失；②染色體的核內復制（endoredplication）；③染色體不分離。
3．三體性和單體性
體細胞的某號染色體增多一條，稱為三體性（trisomy）；體細胞的某號染色體減少一條，稱為單體性（monosomy）。導致三體性或單體性的原因可能是在減數分裂時發生了染色體不分離（nondisjunction），如在細胞分裂時，某一染色體的兩條單體在分裂后期不能正常地分開而同時進入某一子細胞，則必然導致該子細胞增多一條染色體而另一子細胞缺少一條染色體。Down綜合征（47，+21）、Patau綜合征（47，+13）、Edward綜合征（47，+18）等均為典型的常染色體三體綜合征，臨床上多表現為智力損害和發育畸形。常染色體的單體性由于嚴重破壞基因平衡，因而是致死的。
（三） 染色體的結構異常與疾病
1．染色體結構異常的類型
染色體斷裂（breakage）、或染色體斷裂端的非正常重連均可導致染色體結構異常。常見的染色體結構異常有：①缺失（deletion）②形成環狀染色體（ring
chromosome），當一條染色體的兩臂各有一次斷裂，有著絲粒節段的兩個斷裂端如彼此重新連接，可形成環狀染色體。③等臂染色體（isochromosome），染色體斷裂如果發生在著絲粒區，使著絲粒橫斷，則兩個臂的姐妹染色單體可分別互相連接，導致長臂與長臂重連，短臂與短臂重連，形成等臂染色體。④倒位（inversion）⑤易位（translocation）⑦插入（insertion），⑧重復（duplication）染色體的相互易位、插入等都是導致重復的主要原因。
2．染色體結構異常與疾病
例如，貓叫綜合征患者80％為5P15缺失，10％為不平衡易位，個別為環狀染色體或嵌合體。脆性X染色體綜合征是由于X染色體長臂2區7帶(Xq27)具有隨體和細絲狀次縊痕，稱為脆性部位(fragile
site), 在Xq27處有脆性部位的X染色體稱為脆性X染色體(fragile
X)。Down綜合征主要是由于患者體內多了一條21號染色體（47，+21），此外，21號染色體長臂與另一條D組或G組染色體通過著絲粒融合（羅氏易位），也可導致Down綜合征。Turner綜合征主要是由于患者體內少了一條X染色體（45，X），此外，還有各種嵌合型（46，XX／45，X和46，X,i（Xq））和X染色體結構異常的核型。如Xp缺失、X長臂缺失、X染色體長臂等臂染色體等等。
二、基因結構與疾病
（一） 基因組結構及異常
所謂基因組結構，就是指基因組DNA中不同的功能片段在整個基因組中的分布。真核生物基因組DNA是有序的分布在染色體上，因此，基因組結構與染色體數目、結構和形態有關，染色體數目的畸變、染色體結構的異常都將影響基因組的結構。然而，基因組結構的改變并非一定導致基因結構的改變，基因結構的改變也不一定導致基因功能的異常。只有當缺失、倒位、易位、插入等引起基因突變，而且這種突變又改變了基因的編碼序列或影響了基因的調控序列時，基因的結構及其功能才發生異常，這種異常又常常會導致基因病（genic
disease）的發生。
（二） 基因結構異常與疾病
基因結構異常，從廣義上包括染色體畸變（chromosome aberration）和基因突變（gene
mutation）。狹義上基因結構異常一般指基因突變。基因突變即基因的核苷酸序列或數目發生改變，DNA分子中只出現單個堿基改變者稱為點突變（dot
mutation），涉及多個堿基改變的有缺失、重復、插入等。
基因結構異常是引起基因病的主要原因，基因病常分為單基因病（monogenetic disease）和多基因病（multigene disorder），有報道，全球新生兒中至少有2％有明顯的先天異常，其中大約有一半為單基因病。
1．單基因病
（1） 血紅蛋白病
由于珠蛋白基因突變導致珠蛋白分子結構或合成量異常所引起的疾病，稱為血紅蛋白病（hemoglobinopathy，Hb）。Hb由四種珠蛋白肽鏈組成，它們分別是α、β、δ和γ肽鏈，其不同的組合形成各種血紅蛋白。如：編碼β鏈第6位谷氨酸的密碼是GAA，當顛換成GUA時，編碼的氨基酸改為纈氨酸，即導致血紅蛋白結構和功能異常，引起鐮刀狀紅細胞貧血。又如：在中國人中發現的β珠蛋白基因轉錄的密碼子17由AAG→UAG的突變，或β珠蛋白基因轉錄的密碼子41~42產生缺失，均導致轉錄的mRNA在翻譯時過早終止，造成β珠蛋白鏈過短而失活；引起β珠蛋白生成障礙性貧血。