PNAS新文章：解析細胞生長剎車機制

　　來自魯爾大學的Klaus Gerwert教授領導生物物理學家描述了Ras蛋白加速GTP分子裂解，由此減慢細胞生長速度的分子機制。相關論文發布在《美國科學院院刊》(PNAS)上。

　　采用紅外光譜法和計算機模擬，他們發現Ras將一條磷酸鏈置于拉力下以致一個磷酸基團

　　可以輕易地脫離――細胞生長的剎車。突變Ras與腫瘤形成相關，是因為這一反應減慢，細胞生長剎車失靈。Gerwert 教授說：“我們的研究發現有可能幫助開發出小分子讓Ras蛋白恢復至正確的速度。這樣的分子對于分子癌癥治療將具有重要的意義。”

　　開/關：Ras代碼

　　Ras蛋白通過除去三磷酸鳥苷(GTP)上的一個磷酸基團關閉細胞生長。GTP具有三個互連的磷酸基團。如果是在水中，第三個磷酸基團可以自發地脫離――甚至在沒有Ras蛋白的幫助下。但這一過程是非常緩慢的，而Ras可將這種分離速度提高5個數量級，第二種蛋白GAP進一步又將速度提高5個數量級。魯爾大學研究小組現在弄清楚了什么導致了這種加速。

　　Ras如何跨越磷酸鏈

　　Ras促使GTP三個磷酸基團鏈形成特定的形狀。它將第三和第二磷酸基團轉向彼此以致鏈被拉緊。Gerwert 教授解釋說：“就如同轉動螺旋旋緊玩具車中的彈簧一樣。Ras就是螺旋，磷酸基團形成了彈簧。”GAP蛋白通過將第一個磷酸基團轉向相對第二基團進一步拉緊彈簧。以這種方式，GTP進入一種高能狀態使得第三磷酸基團能夠輕易地脫離基團鏈――就像旋緊彈簧后玩具車可以自動駕車離去一樣。

　　紅外光譜發：高分辨率，但只能間接闡釋

　　魯爾大學的研究人員采用生物物理研究所開發的時間分辨傅里葉變換紅外光譜(FTIR)獲得了這些結果。采用這一技術，科學家們以高空間和時間分辨率追蹤了蛋白質的反應和相互作用：比使用顯微鏡要精確的多。“光譜不僅傳遞了如顯微鏡一樣好的圖片，還有著非常復雜的紅外光譜。就像一個不得不破譯的密碼，”Carsten K?tting博士解釋說。

　　量子化學模擬

　　為此，Till Rudack在現代計算機集群上模擬了蛋白質反應，并計算了相應的紅外光譜。由于龐大的計算量，例如完整蛋白這樣的大分子當前采用所謂的量子力學模擬還不能獲得可靠的描述。因此，研究人員將他們的分析局限于GTP和與GTP直接互作的Ras或GAP蛋白部分。他們以不太精細的分子動力學模擬描述了其余的蛋白。Till Rudack 說：“當將所有不同的模擬集中到一起時，很容易被引入歧途。因此你必須通過比較模擬和測量的紅外光譜來檢測結果的質量。”如果用兩種技術獲得的廣譜相匹配，蛋白質結構確定可以達到百萬分之一微米的準確度。這就是魯爾大學大學小組的情況。

　　癌癥治療的潛在應用

　　分子癌癥治療已成功地用于疾病的治療例如用藥物格列衛(Gleevec)治療慢性粒細胞白血病(CLM)。然而還沒有發現具有相似效應對抗突變Ras的分子。“現在我們能夠以更好地分辨率來研究Ras蛋白的反應，新的希望正在形成將有可能利用諸如格列衛等的藥物來這一消除突變的分子，恢復細胞的節律，”Gerwert說。